تراتوم تخمدانی: ارزیابی درمان و پی‌گیری

زمینه و هدف

تراتوما شایع‌ترین تومور ژرم سل تخمدانی محسوب می‌شود. مفهوم علمی و دسته‌بندی این گروه از تومورها ملاحظاتی را در تشخیص و درمان آن به‌وجود آورده است. ریشه واژه تراتوم یونانی است و به معنای "هیولا"¹ می‌باشد. مفهوم لغت تراتوم در ایالات متحده و بریتانیا متفاوت است. واژه "تراتوم" در ایالات متحده به معنای رشد خوش‌خیم توموریا همان تراتوم رسیده می‌باشد در حالی‌که پزشک بریتانیایی با شنیدن کلمه "تراتوم" ضایعه‌ای با رشد سرطانی و بدخیم یا همان تراتوم نارس در ذهن خود تداعی می‌کند. تراتوماها به گروهی از تومورها که به‌عنوان نان سمینوماتو ژرم سل تومور (Non seminomatous germ cell tumor) شناخته می‌شوند تعلق دارند.¹ تمامی تومورهای این گروه در نتیجه رشد غیر عادی سلول‌های چند ظرفیتی ایجاد می‌شوند: ژرم سل‌ها و امبریونال سل‌ها. تراتوماهای امبریونیک مادرزادی هستند اما تراتوما با منشأ ژرم سل ممکن است مادرزادی باشد یا نباشد. تراتوم امبریونیک اغلب در خط وسط، بیشتر ناحیه ساکروکوکسیژئال ایجاد می‌شود با این‌حال می‌تواند در هر جای دیگری مثل کبد، قلب، معده، مثانه و سوچورهای جمجمه باشند. تراتوما با منشأ ژرم سل در مردان در بیضه‌ها و در زنان در تخمدان‌ها ایجاد می‌شوند.²

ماچور تراتوم (Mature teratoma): در واقع تراتوم گرید صفر می‌باشد. ماچور تراتوما در فرم و هیستولژی کاملاً متغیر می‌باشند و ممکن است سالید، کیستیک یا ترکیبی از سالید و کیستیک باشند (درمویید کیست). ماچور تراتوم اغلب حاوی چندین نوع بافت مثل پوست، ماهیچه و استخوان می‌باشد. ممکن است پوست یک کیست را احاطه کرده و حاوی موی فراوان باشد. ماچور تراتوماها اغلب خوش‌خیم‌اند. ماچور تراتوماهای بدخیم از انواع متمایز و مشخص این دسته از تومورها می‌باشند.²

سمپتوم‌های تراتوما: به‌نظر می‌رسد که تراتوما از زمان تولد یا حتی قبل از تولد وجود دارد و لذا تومورهای مادرزادی در نظر گرفته می‌شوند. با این‌حال اکثر موارد تا نوجوانی و بزرگسالی تشخیص داده نمی‌شوند. جدا از مواردی که در دوره نوزادی تشخیص داده می‌شوند، سمپتوم‌های تراتوم به محل و منشأ آن بستگی دارد. تراتوماهای تخمدان در صورت علامت موجب درد شکم یا لگن می‌شود به علت تورشن یا التهاب لیگامان‌ها. انسفالیت ناشی از آنتی‌بادی‌ها بر علیه رسپتور N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) وضعیتی است که اخیراً مشخص شده است و به‌عنوان "انسفالیت تراتوم تخمدانی" شناخته می‌شود. این عارضه جدی می‌باشد و به‌صورت سایکوز، اختلال حافظه، تشنج و اختلال زبانی و در نهایت وضعیت کاتاتونیک و اختلالات اتونوم و تنفسی می‌تواند گسترش یابد.³ تراتومای تستیکولار به‌صورت توده قابل لمس بیضه و تراتوم مدیاستن با علایم تنفسی و درد قفسه سینه می‌تواند تظاهر یابد. برخی تراتوماها حاوی عناصر کیسه زرده (Yolk Sac) می‌باشند که آلفافیتوپروتیین ترشح می‌کنند. تعیین سطح آلفافیتوپروتیین می‌تواند به تشخیص، عود و تأثیر درمان کمک کن.^5و4 

کیست درمویید: کیست درمویید یا ماچور کیستیک تراتوم‌ها، شایع‌ترین نئوپلازی تخمدانی در سنین نوجوانی می‌باشند. همان‌طور که گفته شد، این توده‌ها در واقع انواع خوش‌خیم تومور ژرم سل هستند که از سلول‌های چندظرفیتی در تخمدان ایجاد شده و به بافت کاملا تمایز یافته اکتودرم، مزودرم و اندودرم تبدیل می‌شود. کیست درمویید تقریباً 70% تومورهای خوش‌خیم تخمدانی را در زنان زیر 30 سال شامل می‌شود و 50% تومورهای اطفال. اغلب بی‌علامت بوده و به‌طور اتفاقی در معاینه یا اقدامات تصویر برداری به علل دیگر کشف می‌شوند. سرعت رشد تراتوم ماچور کیستیک کم است، حدودmm 8/1 در سال. در حدود 20-10 درصد موارد دوطرفه می‌باشند.⁶ در یک مطالعه ارتباط بین کیست درمویید و تراتوم نارس بررسی شد و در آنالیز 350 مورد تراتوم نارس 92 کیست درمویید قابل مشاهده وجود داشت و در 10 مورد کیست درمویید نقاط میکرسکوپیک از سلول‌های تراتوم نارس در دیواره کیست وجود داشت. لذا مشاهده و بررسی دقیق پاتولوژی و دادن کات‌های مناسب و با تعداد زیاد جهت تعیین وجود عناصر نارس حتی در مواردی که کیست درمویید وجود دارد ضروری است.⁴ تراتوماهای نارس کم‌تر از 1% تمام تراتوماهای تخمدانی را تشکیل می‌دهند، هر سه لایه سلولی در آن‌ها وجود دارد اما برخلاف تراتوم ماچور، تمایز نیافته‌اند. ماچور کیستیک تراتوما اغلب بدون علامتند و در صورت وجود سمپتوم، درد شکم شایع‌ترین است. سایر تظاهرات بالینی در پاراگراف قبلی توضیح داده شدند. خصوصیات سونوگرافیک آن‌ها شامل وجود ندول راکی تانسکی، سطوح چربی- مایع (Fluid-Fat Level)، درمویید مش و علامت "نوک کوه یخی" در سونوگرافی می‌باشند.^7و6

در سی‌تی اسکن و  MRIنیز به علت وجود چربی به تشخیص آن کمک می‌کند. روش جدید  Magnetic Resonanse Spectroscopy (MRS) می‌تواند از طریق اندازه‌گیری سطح متابولیت‌های بافتی به تعیین وجود اجزا بدخیم در توده‌های مشکوک کمک نماید، که درصورت وجود عناصر بدخیم پیک کولین مثبت می‌شود. مارکرهای سرمی نیز جهت کنار گذاشتن تشخیص انواع بدخیم تومور و کمک به تشخیص و نحوه درمان بهتر است انجام شوند: (CA125, AFP, bhCG, LDH).

تقسیم‌بندی پاتولوژیک تراتوما: بدون توجه به محل، تراتوماها با توجه به سیستم مرحله‌بندی کانسر درجه‌بندی می‌شوند تا نیاز بعدی آن‌ها به کموتراپی و یا رادیوتراپی مشخص شود. تراتوماهای خارج گنادی (اکستراگنادال) اغلب با سیستم درجه‌بندی "گنزالس کروسی" (Gonzalez-Crussi) دسته‌بندی می‌شوند: صفر یا ماچور (رسیده)، 1 یا نارس احتمالاً خوش‌خیم، 2 یا نارس با امکان بدخیمی، 3 یا واضحاً بدخیم. گرید 0، 1 و 2 تراتوم خالص بالقوه می‌توانند بدخیم شوند و تراتوماهای بدخیم گرید 3 توانایی متاستاز دارند.² تراتومای تخمدانی طبق سیستم O’connor & Norris درجه‌بندی می‌شوند با توجه به رویت عناصر Heifetz Lesion. در صورت مشاهده کم‌تر از یک مورد از این عناصر در هر میدان با بزرگ‌نمایی پایین تراتوم گرید 1 محسوب می‌شود (<1/LPF) و در صورت مشاهده 3-1 مورد از این عناصر گرید2 (1-3/LPF) و زمانی‌که این عناصر از سه بیش‌تر شود گرید تومور 3 خواهد بود. طبق مطالعه Heifetz هرچه سطح آلفافیتوپروتیین بالاتر باشد احتمال این‌که گرید تومور بالاتر باشد بیش‌تر خواهد بود. و هر چه گرید تومور بالاتر باشد همراهی تراتوم نارس با Yolk Sac Tumor بیش‌تر است.⁸ در نهایت تراتوم می‌تواند ماچور و خالص باشد اما بدخیم نباشد با این‌حال بسیار اگرسیو باشد که به‌عنوان "سندرم رشد تراتوم" Growing Teratoma Syndrome شناخته می‌شود. در این وضعیت، کموتراپی رشد عناصر بدخیم را در یک تومورمخلوط (Mixed Germ Cell Tumor) محدود می‌کند اما تراتوم خالص به‌طور پارادوکس به رشد خود ادامه می‌دهد. با این‌که تراتوم گرید صفر (خوش‌خیم) است با این‌حال مواردی از عود با تومور بدخیم اندودرمال سینوس  (Endodermal Sinus)در بیمارانی که سابقه تراتوم خوش‌خیم وجود داشته است گزارش شده است.^9و5و4

انواعی از تراتوم ماچور وجود دارند که حاوی تغییر شکل بدخیم در زمان جراحی اولیه می‌باشند که جز بدخیم اکثراً اسکواموس سل کارسینوم می‌باشد. این دسته از تراتوما نادر بوده و پرگنوز بسیار بدی دارند.¹⁰

استرومای تخمدان: یک فرم نادر از ماچور تراتوم است که حاوی بافت تیروییدی می‌باشد. دسته‌بندی انواع تراتومای تخمدانی در جدول 1 آورده شده است.

جدول- 1: دسته‌بندی تراتومای تخمدانی  

درمان: درمان انتخابی خروج کامل توده به‌وسیله جراحی است بدون آسیب به بافت‌های اطراف. یافته‌های چند مطالعه نشان داده که خطر عود در تراتوم ماچور و ایماچور، قویاً با رزکشن ناقص و گرید بالاتر مرتبط است. داده‌ها از افزایش خطر عود پس از پارگی تومور دلالت دارند. طبق مطالعات متعددی که انجام شده، با این‌که لاپاروسکوپی برای ارزیابی ضایعات داخل شکمی مفید است ممکن است برای اکثر تراتوماهای تخمدانی مناسب نباشد. خطر پخش شدن  (Spillage)حین لاپاروسکوپیک سیستکتومی بین صفر تا 100 درصد گزارش شده است (در مقایسه با لاپاراتومی که 15-10% می‌باشد). در مرور سیستماتیک سال 2009، کاربرد لاپاروسکوپی در مقایسه با لاپاروتومی برای تومورهای خوش‌خیم تخمدانی با بررسی 12 مطالعه تصادفی کنترل شده مشخص کرد که درد پس از عمل، وقایع ناخواسته ناشی از جراحی و طول مدت بستری در لاپاروسکوپی کم‌تر بود اما میزان پارگی کیست در این گروه بیش‌تر بود. در مطالعات انجام شده و مشاهده لاپاروسکوپیک لگن برای بار دوم (پس از عمل) میزان چسبندگی بعد از رزکشن لاپاروسکوپیک کیست درموئید متغیر بوده است.^12و11

طبق مطالعه Bollen 100% موارد Intraoperative spillage در لاپاروسکوپی بعدی چسبندگی داشتند و Chapron در دو مورد از هشت موردSpillage  چسبندگی داشت. از طرفی در یک مطالعه حتی بدون پارگی تومور و خروج سالم کیست با لاپاروسکوپی، میزان چسبندگی 20% گزارش شده است.¹³ در نهایت رویکرد مناسب جراحی، پیشگیری از پارگی تومور حین عمل، استفاده از کیسه‌های مخصوص در جراحی لاپاروسکوپی، انجام لاپاروتومی در موارد مشکوک به بدخیمی (مواردی که رشد سریع در مدت کوتاهی داشته اند، تومور با قطر بالای پنج سانتی‌متر، سنین بالای 40 سال، سطح بالای تومور مارکر، علی‌رغم ظاهر سونوگرافیک دال بر تراتوم و یا درمویید کیست تخمدانی) و برش با سایز مناسب در موارد لاپاروتومی به‌منظور جلوگیری از پارگی و خروج تکه‌تکه تومور به کاهش آلودگی ناشی از توده و افزایش تأثیر درمان کمک خواهند کرد.

اشتباهات ناشایع اما مهم در رویکرد به توده‌های تخمدانی با تمرکز بر تراتوما

- عدم توجه به سرعت رشد توده، وجود اجزا سالید در سونوگرافی، عدم اندازه‌گیری سطح تومور مارکرها.

- اصرار بر انجام لاپاروسکوپی و یا لاپاروتومی از طریق برش کوچک بدون توجه به سایز و ماهیت توده و خطر پخش شدن سلول‌های تومورال.

- عدم درخواست بازخوانی در مواردی که تراتوم ماچور گزارش شده در حالی‌که می‌تواند جزء نارس یا بدخیم داشته باشدو توسط پاتولوژیست مشاهده نشده است.

- عدم توصیه به بیماران از نظر فالوآپ درازمدت از نظر باروری و احتمال عود حتی در مواردی که تراتوم ماچور گزارش می‌شود. 

- خطای دید پزشک در مطالعه برگه پاتولوژی، خواندن (Mature teratoma) در حالی که (Immature teratom) نوشته شده است.

بحث و نتیجه‌گیری

تراتوم تخمدانی می‌تواند حاوی انواع مختلف سلولی با رفتارهای گوناگون، از تراتوم کیستیک رسیده گرفته با پیش‌آگهی خوب تا تراتوم کیستیک رسیده با تغییر شکل بدخیم با پیش‌آگهی بسیار بد باشد. از این‌رو اقدامات تشخیصی مناسب به‌منظور انجام اقدامات درمانی و نوع جراحی، بررسی دقیق پاتولوژی و هم‌چنین درخواست بازخوانی در موارد مشکوک به وجود سلول‌های بدخیم حایز اهمیت می‌باشد. هم‌چنین، پی‌گیری بیمارانی که سابقه هر یک از انواع تراتوم تخمدانی را داشته‌اند از نظر پاسخ به درمان، عود و تأثیر بر باروری مهم است. با توجه به موارد متعددی که تراتوم ماچور گزارش شده است اما پس از مدتی بیمار عود تومور بدخیم داشته است در بازخوانی گزارش اولیه دیده شده که در اصل تومور اولیه نیز تراتوم نارس بوده است لذا فالوآپ تمامی بیماران حتی باگزارش پاتولوژی تراتوم ماچور عاقلانه به نظر می‌رسد.

از طرفی با توجه به این‌که حدود 50% تراتومای تخمدانی در زنان بین 10 تا 20 سال رخ می‌دهد لذا درمان باید از ابتدا به درستی و با هدف حفظ باروری صورت گیرد چرا که تومورهای ژرم سل تخمدانی با جراحی کانزرواتیو و کموتراپی و فالوآپ قابل درمانند.

Abstract:

Ovarian teratoma: assessment, treatment and follow-up

Goodarzi Sh. MD^*

Introduction & Objective: Teratomas are the most frequent ovarian germ cell tumors. Immaturity is a very important finding. In mature and immature teratoma recurrence is in relation with partial cyst resection and tumor grade. Teratoma with malignant transformation is a rare form which has a poor prognosis.

Key Words: Teratoma, mature teratoma, immature teratoma, AFP.

^*Fellowship Gynecology Oncology, Imam Khomeini Hospital, Tehran University of Medical Sciences.                 

References:

1. Harding MJ, Paul J, Gillis CR, Kaye SB (April 1993). "Management of malignant teratoma: does referral to a specialist unit matter?" Lancet 341 (8851): 999–1002.

2. Gonzalez-Crussi, F. (1982) Extragonadal Teratomas. Atlas of Tumor Pathology, Second Series, Fascicle 18. Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C.

3. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R (January 2011). "Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis". Lancet Neurol 10 (1): 63–74.

4. Hana Yanai-Inbar, Robert E. Scully. Relation of Ovarian Dermoid Cysts and Immature Teratomas; An Analysis of 350 Cases of Immature Teratoma and 10 Cases of Dermoid Cyst with Microscopic Foci of Immature Tissue. Int J Gynecol Patho 1987; 6:203-212.

5. Ohno Y, Kanematsu T (1998). "An endodermal sinus tumor arising from a mature cystic teratoma in the retroperitoneum in a child: is a mature teratoma a premalignant condition?". Hum. Pathol. 29 (10): 1167-9.

6. Kathleen E. O’Neil MD, Amber R. Cooper Md, MSCI. The Approach to Ovarian Dermoids in Adolescents and Young Women. J Pediatr Adolesc Gynecol 24 (2011) 176e180.

7. Ingrid Savasi, MSc, MD1, Judith A. Lacy, MD, FACOG2, J. Ted Gerstle, MD, FRCSC, FACS, FAAP1, Derek Stephens, MSc1, Sari Kives, MD, FRCSC1, and Lisa Allen, MD, FRCSC1. Management of Ovarian Dermoid Cysts in the Pediatric and Adolescent Population. J Pediatr Adolesc Gynecol (2009) 22:360e364.

8. Heifetz et al. Am J Surg Path, Sept 1998.

9. Utsuki S, Oka H, Sagiuchi T, Shimizu S, Suzuki S, Fujii K (Jun 2007). "Malignant transformation of intracranial mature teratoma to yolk sac tumor after late relapse. Case report". J. Neurosurg. 106 (6): 1067–9.

10.    Arioz DT, Tokyol C, Sahin FK, et al. (2008). "Squamous cell carcinoma arising in a mature cystic teratoma of the ovary in young patient with elevated carbohydrate antigen 19-9". Eur. J. Gynaecol. Oncol. 29 (3): 282-4.

11.    Remorgida V, Magnasco A, Pizzorno V, et al: Four year experience in laparoscopic dissection of intact ovarian dermoid cysts. J Am Coll Surg 1998; 187:519e21.

12.    Chapron C, Dubuisson JB, Samouh N, et al: Treatment of ovarian dermoid cysts. Place and modalities of operative laparoscopy. Surg Endosc 1994; 8:1092e5.

13.    Bollen N, Camus M, Tournaye H, et al: Laparoscopic removal of benign mature teratoma. Hum Reprod 1992; 7:1429e32.