استفاده از میزوپروستول در مامایی و زنان

زمینه و هدف
 
میزوپروستول یک آنالوگ صناعی و پایدار پروستاگلاندین E1 است. اثرات ضد ترشحی و محافظتی مخاط دستگاه گوارش دارد. اولین بار در سال 1971 برای پیشگیری از بروز اولسرپیتیک به دنبال مصرف داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی NSAID)) به بازار عرضه شد.1 اما در حال حاضر بیشترین مصرف آن به‌طور off-label در زنان و مامایی بوده و کمتر برای مورد اصلی استفاده می‌شود. خواص ویژه میزوپروستول باعث کاهش مرگ و میر مادری در مناطق low- resource شده است. قرص‌های میزوپروستول در دمای محیط پایدار بوده و در بسته‌بندی‌های آلومینیومی عمری طولانی دارند. با توجه به کاربرد راحت آن و عدم نیاز به فرد آموزش دیده، حتی در مناطق دور افتاده و توسعه نیافته جهت زنانی که در منزل هم زایمان می‌کنند قابل استفاده است. قرص‌های 100 و 200 میکروگرمی میزوپروستول به شکل، واژینال، رکتال، زیرزبانی یا جویدنی قابل استفاده است. میزان جذب دارو بسته به روش مصرف و دوز دارو متفاوت است. نام تجاری اصلی دارو cytotec از شرکت فایزر (Pfizer) بوده و ابتدا به‌صورت قرص‌های 600 میکروگرمی در بسته‌بندی شش عددی جهت استفاده در درمان اولسرپیتیک عرضه شد. اما در حال حاضر انواع ژنریک با اندازه‌های کوچک‌تر (200-100 میکروگرمی) در بازار موجود است. روند کند تحقیقات در مورد میزوپروستول و از سویی وجود دلایل اشکار مبنی بر اثربخشی خوب و کم خطر بودن این دارو به‌سرعت و قبل از انتشار نتایج مطالعات کلینیکی در درمان‌های زنان و مامایی وارد شد.2 همین موضوع باعث پذیرفته شدن این دارو در رژیم ترکیبی میفه پروستون- میزوپروستول توسط FDA جهت ختم بارداری شده است.3 در حال حاضر WHO میزوپروستول را به‌عنوان یک داروی اصلی در القا زایمان، ختم بارداری به‌طور طبی و درمان سقط ناقص پذیرفته است. (جدول I) و در برخی کشورها ی افریقایی و کمتر توسعه یافته مانند اوگاندا- اتیوپی- نیجریه به‌عنوان خط اول درمان PPH استفاده می‌شود. اما علی‌رغم تمام دلایل کلینیکی واضح در مورد کاربرد میزوپروستول در بارداری و زایمان هم‌چنان به‌عنوان داروی off-label بوده و در شرکت‌های داروسازی فقط به‌عنوان داروی ضد زخم معده تولید شده و در بروشورهای دارو هیچ اطلاعاتی راجع به مصرف این دارو در زنان و مامایی و دوزهای مناسب آن موجود نیست. همین مسئله در برخی موارد منجر به استفاده از دوزهای بالای دارو خصوصا در سه ماهه دوم و سوم بارداری و افزایش خطر پارگی رحم شده است. بنابراین برای استفاده موثر از این دارو با حداقل عوارض جانبی اطلاعات مبتنی بر شواهد و راهنمای (Guidline) مناسب برای هر اندیکاسیون لازم است. در سال 2007 یک گروه از متخصصین از طرف WHO در ایتالیا به بررسی این مسئله پرداخته و نتیجه آن جدول راهنمایی (Guidline) بود که در همان سال منتشر شد. (گروه متخصصینBellagio )
ختم بارداری در سه ماهه اول
در طول دو دهه گذشته بهترین روش ختم بارداری سه ماهه اول واکیوم آسپیراسیون (تخلیه مکشی) و یا دیلاتاسیون   و کورتاژ (D&C) بوده است. اخیرا استاندارد طلایی ترکیب میزوپروستول و میفه پریستون است.5 کاهش فاصله زمانی بین مصرف میفه پریستون و میزوپروستول از 48 ساعت به 24 ساعت نقشی در افزایش اثربخشی آن نداشته و میزان موفقیت این رژیم در القا سقط به‌طور کامل 4/92% است.5 استفاده از میزوپروستول به تنهایی 90%-80% موارد منجر به سقط کامل می‌شود. در یک مطالعه جدید دو روش استفاده از تک دوز میزوپروستول به میزان 800 میکروگرم و واکیوم آسپیراسیون مقایسه و اثربخشی آن‌ها تقریبا یکسان گزارش شد (94%-95%) اما عوارض جانبی در گروه میزوپروستول کمتر بود.6 استفاده واژینال موثرتر از روش زیر زبانی است.7 بنابراین در نوع زیرزبانی دوزها با ید با فاصله کمتری نسبت به واژینال استفاده شوند. رژیم پیشنهادی 800 میکروگرم واژینال هر 12 ساعت تا حداکثر سه دوز است.8

سقط فراموش شده
روش درمانی سنتی، ساکشن کورتاژ یا دیلاتاسیون کورتاژ است. اما در چندین مطالعه درمان طبی هم به همان اندازه موثر و در ضمن بی‌خطر گزارش شده است.9 مصرف 800 میکروگرم میزوپروستول به روش واژینال یا زیر زبانی به یک اندازه موثر است در ضمن این‌که فاصله بین مصرف تا دفع جنین در روش واژینال کوتاه‌تر است.10 استفاده زیرزبانی میزوپروستول با دوز 800 میکروگرم نسبت به روش واژینال عوارض جانبی بیشتری دارد.11 دیده شده که دوز کمتر (600 میکروگرم) هم تقریبا اثربخشی برابر داشته و 86% منجر به سقط می‌شود.12 بنابراین بهترین رژیمی که در حال حاضر پیشنهاد می‌شود، 800 میکروگرم میزوپروستول واژینال هر سه ساعت و حداکثر دو دوز یا 600 میکروگرم میزوپروستول زیرزبانی هر سه ساعت تا حداکثر دو دوز است.13 فاصله زمانی بین مصرف دارو تا دفع جنین ممکن است تا دو هفته طول بکشد، بنابراین بیمار باید دو هفته بعد مورد ارزیابی قرار گیرد.
سقط ناقص
تک دوز میزوپروستول خوراکی به میزان 600 میکروگرم به اندازه آسپیراسیون با واکیوم موثر بوده و 99%-95% موارد در طول 2-1 هفته منجر به سقط کامل می‌شود.17-14 در ضمن پذیرش این روش از طرف زنان نسبت به روش جراحی بیشتر است. دو برابر کردن دوز فقط باعث افزایش عوارض جانبی شده و اثربخشی بهتری ندارد.18 رژیم پیشنهادی 600 میکروگرم میزوپروستول خوراکی به‌صورت تک دوز برای حاملگی با سایز رحم 12 هفته یا کمتر است.19 2-1 هفته بعد در صورت نیاز، می‌توان تکرار کرد. (پس از انجام سونوگرافی)

ختم بارداری در 3 ماهه دوم (با جنین زنده)
در اوایل سه ماهه دوم ختم بارداری به روش D&C و یا ساکشن امکان‌پذیر است اما در اواخر سه ماهه دوم باید دیلاتاسیون کامل سرویکس و خارج کردن جنین (Extraction) انجام شود. این روش عوارض جدی می‌تواند به همراه داشته باشد مانند پارگی سرویکس، پارگی رحم، آسیب به احشا شکمی. ختم بارداری به روش طبی کم‌خطرتر بوده و هم‌چنین در مواردی مانند آنومالی‌های جنینی می‌توان به نمونه مناسبی جهت بررسی پاتولوژی و هیستولوژی دست یافت. اساس پروتکل WHO ترکیب میفه پریستون و یک آنالوگ پروستاگلاندین می‌باشد.20 اما به‌نظر می‌رسد میزوپروستول هم به تنهایی موثر بوده و رژیم‌های با دوز 600-200 میکروگرم و با فواصل زمانی مختلف پیشنهاد شده است. در یک مطالعه کلینیکی تصادفی (RCT) سه رژیم مختلف برای ختم بارداری سه ماهه دوم (26-14 هفته) مقایسه شده و نشان داده شد که مصرف 400 میکروگرم میزوپروستول واژینال هر شش ساعت بهترین رژیم از نظر فاصله زمانی شروع دارو تا زمان زایمان بوده و نسبت به دوز600 میکروگرم عوارض جانبی کمتری داشته است.22
در حال حاضر رژیم پیشنهادی با توجه به حداکثر اثربخشی و حداقل عوارض جانبی 400 میکروگرم میزوپروستول واژینال هر چهار ساعت و حداکثر پنج دوز است. البته ممکن است در هفته‌های پایین‌تر دوز بیشتر و هفته‌های آخر سه ماهه دوم دوز کمتری مورد نیاز باشد. پارگی رحم از عوارض خطیر و نادر است که عمدتا در زنان چندزا با سابقه قبلی سزارین رخ می‌دهد. هنوز رژیم مناسبی در این‌گونه موارد پیشنهاد نشده و مطالعات بیشتری لازم است.
مرگ داخل رحمی (IUFD)
طیف گسترده‌ایی از روش‌های ختم بارداری با استفاده از میزوپروستول برای جنین IUFD در سه ماهه دوم و سوم گزارش شده است. دیده شده سن بارداری بیشتر و IUFD هر دو باعث کاهش دوز موثر میزوپروستول می‌شوند.24 فاصله زمانی از شروع دارو تا دفع جنین در صورت مصرف میزوپروستول به روش زیرزبانی کمتر از واژینال یا خوراکی است.25 400 میکروگرم میزوپروستول خوراکی نسبت به 200 میکروگرم میزوپروستول واژینال سریع‌تر اثر می‌کند ولی عوارض جانبی بیشتری دارد.26 بنابراین روش واژینال در درمان IUFD ارجح است. دوز پیشنهادی با توجه به سن بارداری متفاوت بوده و به روش زیر است:
17 -13 هفته، 200 میکروگرم واژینال هر شش ساعت تا ماکزیمم چهار دوز
26 -18 هفته، 100 میکروگرم واژینال و ماکزیمم چهار دوز هر شش ساعت.
بیشتر از 27 هفته 50- 25 میکروگرم هر شش ساعت تا حداکثر شش دوز.27 
اگر اولین دوز انقباضات موثر ایجاد نکرد دوز بعدی را می‌توان دو برابر کرد. با توجه به خطر پارگی رحم، در زنان با سابقه سزارین، باید با دوز کمتر شروع کرد و در صورت عدم پاسخ مناسب دوز دو برابر شود.

القا زایمان با جنین زنده
القا زایمان با روش‌های طبی و مکانیکی مختلف امکان‌پذیر است. در حال حاضر استاندارد طلایی برای نرم کردن سرویکس       داینوپروستون واژِینال است. با جمع‌بندی 70 مطالعه در مورد بررسی میزوپروستول بر القا زایمان، معلوم شد که میزوپروستول واژینال موثرتر از داینوپروستون و اکسی‌توسین یا اکسی‌توسین به تنهایی در القا زایمان است.28
اما میزان هیپراستیمولیشن و دفع مکونیوم جنین با دوزهای بیش از 25 میکروگرم بیشتر می‌شود.
این‌که دفع مکونیوم در جنین ناشی از اثر مستقیم دارو بر دستگاه گوارش جنین است یا ناشی از تحریک بیش از حد رحم هنوز مشخص نیست. در چند مطالعه جدید که توسط شرکت‌های داروسازی انجام شده قرص 25 میکروگرم میزوپروستول با قرص‌های آهسته رهش واژینال داینوپروستون mg3 مقایسه شده که هر دو اثری برابر داشتند.30و29 بنابراین در حال حاضر میزوپروستول واژینال 25 میکروگرم هر شش ساعت پیشنهاد می‌شود. استفاده از میزوپروستول خوراکی هم بسیار موثر بوده وهم نسبت به روش واژینال سهولت استفاده بیشتری دارد.
در جمع از 56 مطالعه، مشخص شده میزوپروستول خوراکی موثرتر از داینوپروستون بوده ولی خطر هیپراستیمولیشن بیشتر است.31 به‌دست آوردن 20 -25 میکروگرم میزوپروستول با خرد کردن یک قرص 100 یا 200 بسیار مشکل بوده و در 58% موارد فقط به 10% دوز مورد نیاز می‌رسیم بنابراین روش مناسب برای رسیدن به این دوز تجویز میزوپروستول از طریق یک محلول خوراکی است. در این روش یک قرص 200 میکروگرمی در 200 سی‌سی آب حل شده و هر دو ساعت 20 سی‌سی تا حداکثر 12 دوز به بیمار داده می‌شود. در این روش خطر هیپراستیمولیشن فاصله زمانی از القا تا زایمان و میزان سزارین اورژانس نسبت به داینوپردستون واژینال کمتر است.31 مطالعه مقایسه‌ای بین روش واژینال و محلول خوراکی میزوپروستول کم بوده و فقط یک مطالعه در دسترس است که نشان می‌دهد اثربخشی برابر میزوپروستول واژینال نسبت به محلول خوراکی در القا زایمان با میزان هیپراستیمولیشن کمتر در روش خوراکی بوده است.32 خطر پارگی رحم در صورت استفاده از میزوپروستول در زنان با سابقه اسکار رحمی حدود 12-6% است37و36 و در حال حاضر استفاده از میزوپروستول در این زنان کنترااندیکاسیون دارد.

پیشگیری از خون‌ریزی پس از زایمان
در کشورهای در حال توسعه خون‌ریزی پس از زایمان (PPH) اولین علت مرگ و میر مادری بوده و در مجموع علت 25% مرگ مادر در کل دنیا است.38 در چند مطالعه کوچک اثربخشی اکسی‌توسین و میزوپروستول خوراکی جهت پیشگیری از خون‌ریزی پس از زایمان بررسی شده و نتایج نشان می‌دهد میزوپروستول به اندازه اکسی‌توسین در پیشگیری از خون‌ریزی موثر است. اما دریک مطالعه بزرگ چند مرکزی با 20000 نمونه بین 600 میکروگرم میزوپروستول خوراکی و 10 واحد اکسی‌توسین مقایسه شد و نتایج نشان داد که خون‌ریزی شدید پس از زایمان (بیش از cc1000) در زنانی که میزوپروستول مصرف کردند بیشتر بوده (12% vs4 %).39 بنابراین اکسی‌توسین هم‌چنان به‌عنوان داروی خط اول جهت پیشگیری از PPH پیشنهاد می‌شود.40 نشان داده شده که در مناطقی که زایمان به‌طور سنتی و بدون حضور ماما یا پـزشک انجام شـده و مدیریـت فعـال مرحله سوم زایمان و استفاده از
 
Table- 1: Summary of recommendations from the World Health Organisation on the use of misoprostol for various reproductive health Indications
    On WHO model list of essential medicines 62 for this indication?    Text of WHO advice
First trimester Termination of pregnancy (induced abortion)    YES    The following methods are preferred for early abortion:
– Manual or electric vacuum aspiration
– Medical method of abortion- a combination of mifepristone
followed by a prostaglandin such as misoprostol or gemeprost, for up to nine completed weeks since last menstrual period.
Misoprostol is the prostaglandin of choice for most settings
since it is cheap and does not require refrigeration.’20
Early fetal demise (missed abortion)    NO    Formal recommendations not available for this indication.
Incomplete miscarriage (abortion)    YES    No formal recommendations available for this indication, but
WHO textbook teaches use of MVA, with misoprostol or oxytocin as adjuncts.63
Second trimester Termination of pregnancy (induced abortion)    YES    ‘...the following methods are preferred:
– Dilatation and evacuation (D&E), using vacuum aspiration
and forceps;
– Mifepristone followed by repeated doses of a prostaglandin
such as misoprostol or gemeprost;
– Prostaglandins alone (misoprostol or gemeprost), in repeated
doses.’20
Third trimester Intrauterine fetal death    NO    No formal recommendations available for this indication, but WHO textbook teaches use of expectant management, prostaglandins, misoprostol, oxytocin or transcervical Foley.63
Induction of labour    YES    Formal recommendations not available for this indication, but WHO textbook teaches use of oxytocin, prostaglandins and transcervical Foley, with misoprostol only in specific situations.63
Prevention of postpartum haemorrhage    NO    ‘Skilled attendants should offer oxytocin for prevention of PPH in preference to oral misoprostol. Misoprostol can be used where no skilled birth attendants are available (without the other active management components)’45
Treatment of postpartum haemorrhage    NO    Formal recommendations not available for this indication, but WHO textbook only recommends oxytocin ergometrine and prostaglandin F2a – misoprostol is not mentioned.63 Formal WHO guidelines available soon.
Gynaecology Cervical priming    NO    Prior to uterine evacuation misoprostol, mifepristone or gemeprost are ‘recommended for durations of pregnancy over nine completed weeks for nulliparous women, for women younger than 18 years old and for all women with durations of pregnancy over 12 completed weeks’20

 
داروهای اکسی‌توسیک امکان‌پذیر نیست، استفاده از میزوپروستول خوراکی میزان بروز خون‌ریزی پس از زایمان را کمتر می‌کند.44-42 در حال حاضر توصیه WHO استفاده از اکسی‌توسین به‌عنوان داروی انتخابی برای جلوگیری از PPH در مدیریت فعال مرحله سوم زایمان است.45 اما در جوامعی که امکان استفاده از خدمات پزشکی تخصصی نیست استفاده از میزوپروستول یا اکسی‌توسین می‌تواند موثر باشد. دوز مناسب میزوپروستول در این موارد 600 میکروگرم زیرزبانی است و زودتر از دو ساعت نباید تکرار شود.46
درمان خون‌ریزی پس از زایمان
در طول دهه گذشته مطالعات متعددی جهـت بررسـی اثر
میزوپروستول در درمان خون‌ریزی پس از زایمان انجام شده است. در سه مطالعه کلینیکی (RCT) اثر میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین در برابر اکسی‌توسین به تنهایی بررسی شد. نتایج به‌دست آمده به نفع استفاده از میزوپروستول در کاهش میزان خون‌ریزی بوده است.50و49

اما در حال حاضر هیچ مطالعه کلینیکی قابل استفاده در مورد استفاده از میزوپروستول به تنهایی جهت کنترل خون‌ریزی پس از زایمان موجود نیست.51 در مطالعات مختلف دوزهای متفاوتی برای درمان (PPH) پیشنهاد شده است. اما بر اساس یک مطالعه RCT که از طرف WHO انجام شده دوز مناسب را 600 میکروگرم زیرزبانی دانسته و مانند پیشگیری از PPH، در این‌جا هم خط اول درمان محسوب نمی‌شود و دوز دوم هم نباید زودتر از دو ساعت تجویز شود.52
نرم کردن سرویکس قبل از جراحی‌های سرویکال
نرم کردن و دیلاتاسیون سرویکس قبل از برخی پروسه‌ها مانند ختم بارداری، هیستروسکوپی، D&C، جایگذاری IUD و بیوپسی اندومتر لازم است. نرم کردن سرویکس با جم‌پروست (Gemprost) یا لامنیاریا یا میفه پروستون دیلاتاسیون مکانیکی را تسهیل کرده و باعث کاهش طول جراحی، کاهش میزان خون‌ریزی و میزان بروز عوارض می‌شود.53 هم‌چنین میزوپروستول خوراکی یا واژینال به‌طور موثر جهت نرم کردن سرویکس قبل از، D&C استفاده می‌شود. دوز توصیه شده توسط WHO 400 میکروگرم زیرزبانی یا واژینال سه ساعت قبل از پروسه‌های ترانس واژینال است.56-54 هر دو روش زیرزبانی و واژینال به یک اندازه موثر هستند با این تفاوت که روش زیرزبانی از طرف بیماران راحت‌تر پذیرفته می‌شود.
عوارض جانبی مصرف میزوپروستول
تب و لرز
تب و لرز از عوارض نسبتا شایع بوده ولی موقتی و گذرا هستند. با مصرف دوز 600 میکروگرم به‌طور متوسط 28% موارد لرز و 5/7% تب گزارش شده است.57 دمای بیش از Cº 40 در صورت استفاده از دوزهای بالاتر (800)، با فواصل کوتاه‌تر و در روش زیرزبانی یا خوراکی بیشتر بروز می‌کند. تب معمولا گذرا بوده و با داروهای تب بر رایح و خنک کردن بدن کنترل می‌شود.
عوارض گوارشی
تهوع، استفراغ، اسهال عوارض ناخواسته شایع بوده و حدود 35% موارد بروز می‌کند.23 اسهال شایع‌ترین عارضه بوده. معمولا خفیف و در طول یک روز خودبه‌خود محدود می‌شود. استفراغ در کمتر از شش ساعت فروکش می‌کند. عوارض گوارشی در روش خوراکی یا زیرزبانی شایع‌ترند.58
دل درد و دل پیچه
دل درد (Cramp) معمولا در ساعات اول (در برخی موارد به فاصله 10 دقیقه) پس از مصرف میزوپروستول شروع شود. برای کاهش درد NSAID درمان مناسبی است بدون این‌که اثربخشی
میزوپروستول را کم کند.59 معمولا در زنان جوان‌تر و یا کسانی که دوزهای متعدد میزوپروستول دریافت می‌کنند مسکن بیشتری مورد نیاز است.

تحریک بیش از حد رحم و پارگی رحم
دوزهای متعدد میزوپروستول برای القا زایمان ممکن است منجر به تحریک بیش از اندازه رحم شود، البته با دوزهای پایین پیشنهادی 25 میکروگرم واژینال یا 20 میکروگرم خوراکی خطر هیپر استیمولیشن برابر مصرف داینوپروستون یعنی حدود 12%- 4% است.30-28 پارگی رحم هم از خطرات دیگر مصرف میزوپروستول است که قبلا توضیح داده شد.

آنومالی‌های جنینی
آنومالی‌های جنینی متفاوتی به‌دنبال مصرف ناموفق میزوپروستول جهت ختم بارداری گزارش شده است، اما شایع‌ترین آن‌ها سندرم Mobius است. این سندرم شامل عدم تکامل اعصاب مغزی 6 و 7 بوده که منجر به پارزی صورت و اختلال در حرکت چشم‌ها می‌شود نقص اندام‌های فوقانی و تحتانی، عدم وجود انگشتان- کلاب فوت و در مواردی نقص تکامل در اعصاب مغزی 12، 11، 9، 8، 5، 3 می‌شود.

تاخیر در تشخیص حاملگی مولار
در مواردی که میزوپروستول جهت درمان سقط فراموش شده یا سقط ناقص استفاده می‌شود به علت عدم دسترسی به نمونه پاتولوژی و امکان وجود حاملگی مولار در هر یک از این موارد پی‌گیری بیمار تا منفی شدن HCG توصیه می‌شود.

جمع‌بندی
در جوامعی که امکان دسترسی به سیستم‌های خدمات بهداشتی- درمانی محدود است، استفاده از میزوپروستول می‌تواند مرگ و میر مادر را به میزان قابل توجه کم کند. اما باید به‌خاطر داشت که میزوپروستول داروی قوی بوده، با اطلاعات کامل باید تجویز شود و جهت جلوگیری از مصرف نادرست آن با توجه به اطلاعات مبتنی بر شواهد مناسب‌ترین دوز را انتخاب کرد.
 

 
 
Abstract:

The use of misoprostol in obstetrics and gynaecology
Ashrafi M. MD*
Introduction & Objective: Misoprostole, although originally introduced for treatment of gastric ulcers is widely used in obstetrics nowadays. It’s either the optimal choice or an alternative therapy in low- resource settings. So, it’s necessary for obstetricians and midwives to be familiar with safe and scientific regimens of the drug according to evidence based studies.
Key Words: Misoprostol, dose, pregnancy, safest method.
*Obstetrician and Gynecologist, Baghiatalah Hospital.
 
 

 
References:

 
1.    Silverstein FE. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs: the development of misoprostol – from hypothesis to clinical practice. Dig Dis Sci 1998;43:447–58.
2.    Potts M, Prata N, Walsh J, Grossman A. Parachute approach to evidence based medicine. BMJ 2006;333:701–703.
3.    Hale RW, Zinberg S. Use of misoprostal in pregnancy. N Engl J Med 2001;344:59–60.
4.    Kulier R, Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng LN, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD002855.
5.    von Hertzen H, Piaggio G, Wojdyla D, Marions L, My Huong NT, Tang OS, et al. Two mifepristone doses and two intervals of misoprostol administration for termination of early pregnancy: a randomised factorial controlled equivalence trial. BJOG 2009;116: 381–9.
6.    Prasad S, Kumar A, Divya A. Early termination of pregnancy by single- dose 800 mug misoprostol compared with surgical evacuation. Fertil Steril 2009;91:28–31.
7.    Blanchard K, Shochet T, Coyaji K, Thi Nhu Ngoc N, Winikoff B. Misoprostol alone for early abortion: an evaluation of seven potential regimens. Contraception 2005;72:91–7.
8.    Faundes A, Fiala C, Tang OS, Velasco A. Misoprostol for the termination of pregnancy up to 12 completed weeks of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S172–7.
9.    Trinder J, Brocklehurst P, Porter R, Read M, Vyas S, Smith L. Management of miscarriage: expectant, medical, or surgical? Results of randomised controlled trial (miscarriage treatment (MIST) trial). BMJ 2006;332:1235–40.
10.    Ngoc NT, Blum J, Westheimer E, Quan TT, Winikoff B. Medical treatment of missed abortion using misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2004;87:138–42.
11.    Neilson JP, Hickey M, Vazquez J. Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD002253.
12.    Sharma D, Singhal SR, Rani XX. Sublingual misoprostol in management of missed abortion in India. Trop Doct 2007;37:39–40.
13.    Gemzell-Danielsson K, Ho PC, Gomez Ponce de Leon R, Weeks A, Winikoff B. Misoprostol to treat missed abortion in the first trimester. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S182–5.
14.    Shwekerela B, Kalumuna R, Kipingili R, Mashaka N, Westheimer E, Clark W, et al. Misoprostol for treatment of incomplete abortion at the regional hospital level: results from Tanzania. BJOG 2007;114:1363–7.
15.    Dao B, Blum J, Thieb B, Raghavan S, Ouedraego M, Lankoande J, et al. Is misoprostol a safe, effective and acceptable alternative to manual vacuum aspiration for postabortion care? Results from a randomised trial in Burkina Faso, West Africa. BJOG 2007;114: 1368–75.
16.    Weeks A, Alia G, Blum J, Winikoff B, Ekwaru P, Durocher J, et al. A randomized trial of misoprostol compared with manual vacuum aspiration for incomplete abortion. Obstet Gynecol 2005;106:540–7.
17.    Gemzell-Danielsson KC, Fiala C, Weeks A. Misoprostol: first-line therapy for incomplete miscarriage in the developing world. BJOG 2007;114:1337–9.
18.    Phupong V, Taneepanichskul S, Kriengsinyot R, Sriyirojana N, Blanchard K, Winikoff B. Comparative study between single dose 600 microg and repeated dose of oral misoprostol for treatment of
19.    incomplete abortion. Contraception 2004;70:307–11. Blum J, Winikoff B, Gemzell-Danielsson K, Ho PC, Schiavon R, Weeks A. Treatment of incomplete abortion and miscarriage with misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S186–9.
20.    WHO. Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems. Geneva: WHO, 2003.
21.    RCOG. The Care of Women Requesting Induced Abortion. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004.
22.    Dickinson JE, Evans SF. The optimization of intravaginal misoprostol dosing schedules in second-trimester pregnancy termination. Am J Obstet Gynecol 2002;186:470–4.
23.    Ho PC, Blumenthal PD, Gemzell-Danielsson K, Gomez Ponce de Leon R, Mittal S, Tang OS. Misoprostol for the termination of pregnancy with a live fetus at 13 to 26 weeks. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S178–81.
24.    Srisomboon J, Pongpisuttinun S. Efficacy of intracervicovaginal misoprostol in second-trimester pregnancy termination: a comparison between live and dead fetuses. J Obstet Gynaecol Res 1998;24: 1–5.
25.    Elhassan EM, Abubaker MS, Adam I. Sublingual compared with oral and vaginal misoprostol for termination of pregnancy with second-trimester fetal demise. Int J Gynaecol Obstet 2008;100:82– 3.
26.    Chittacharoen A, Herabutya Y, Punyavachira P. A randomized trial of oral and vaginal misoprostol to manage delivery in cases of fetal death. Obstet Gynecol 2003;101:70–3.
27.    Go´ mez Ponce de Leo´ n R, Wing D, Fiala C. Misoprostol for intrauterine fetal death. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2007;99(Suppl 2):S190–3.
28.    ofmeyr GJ, Gulmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD000941.
29.    Calder AA, Loughney AD, Weir CJ, Barber JW. Induction of labour in nulliparous and multiparous women: a UK, multicentre, openlabel study of intravaginal misoprostol in comparison with dinoprostone. BJOG 2008;115:1279–88.
30.    Wing DA, Ortiz-Omphroy G, Paul RH. A comparison of intermittent vaginal administration of misoprostol with continuous dinoprostone for cervical ripening and labor induction. Am J Obstet Gynecol 1997;177:612–8.
31.    Alfirevic Z, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD001338.
32.    Kundodyiwa TW, Alfirevic Z, Weeks AD. Low-dose oral misoprostol for induction of labor: a systematic review. Obstet Gynecol 2009;113:374–83.
33.    Williams MC, Tsibris JC, Davis G, Baiano J, O’Brien WF. Dose variation that is associated with approximated one-quarter tablet doses of misoprostol. Am J Obstet Gynecol 2002;187:615–9.
34.    Crass RE, Vance JR. In vivo accuracy of gravity-flow i.v. infusion systems. Am J Hosp Pharm 1985;42:328–31.
35.    Weeks A, Alfirevic Z, Faundes A, Hofmeyr GJ, Safar P, Wing D. Misoprostol for induction of labor with a live fetus. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S194–7.
36.    Plaut MM, Schwartz ML, Lubarsky SL. Uterine rupture associated with the use of misoprostol in the gravid patient with a previous cesarean section. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1535– 42.
37.    Wing DA, Lovett K, Paul RH. Disruption of prior uterine incision following misoprostol for labor induction in women with previous cesarean delivery. Obstet Gynecol 1998;91:828–30.
38.    Khan KS, Wojdyla D, Say L, Gu¨ lmezoglu AM, Van Look PFA. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet; 2006;367:1066–74.
39.    Gulmezoglu AM, Villar J, Ngoc NT, Piaggio G, Carroli G, Adetoro L, et al. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet 2001;358:689– 95.
40.    National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Intrapartum care. Care of healthy women and their babies during childbirth. ROCG Press:London, 2007.
41.    Gulmezoglu AM, Forna F, Villar J, Hofmeyr GJ. Prostaglandins for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD000494.
42.    Walraven G, Blum J, Dampha Y, Sowe M, Morison L, Winikoff B, et al. Misoprostol in the management of the third stage of labour in the home delivery setting in rural Gambia: a randomised controlled trial. BJOG 2005;112:1277–83.
43.    Hoj L, Cardoso P, Nielsen BB, Hvidman L, Nielsen J, Aaby P. Effect of sublingual misoprostol on severe postpartum haemorrhage in a primary health centre in Guinea-Bissau: randomised double blind clinical trial. BMJ 2005;331:723.
44.    Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, Geller SE, Naik VA, Bellad MB, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1248–53.
45.    WHO. WHO Recommendations for the Prevention of Postpartum Haemorrhage. WHO: Geneva, 2006. 46 Alfirevic Z, Blum J, Walraven G, Weeks A, Winikoff B. Prevention of postpartum hemorrhage with misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S198–201.
46.    Hofmeyr GJ, Ferreira S, Nikodem VC, Mangesi L, Singata M, Jafta Z, et al. Misoprostol for treating postpartum haemorrhage: a randomized controlled trial [ISRCTN72263357]. BMC Pregnancy Childbirth 2004;4:16.
47.    Walraven G, Dampha Y, Bittaye B, Sowe M, Hofmeyr J. Misoprostol in the treatment of postpartum haemorrhage in addition to routine management: a placebo randomised controlled trial. BJOG 2004;111:1014–7.
48.    Zuberi NF, Durocher J, Sikander R, Baber N, Blum J, Walraven G. Misoprostol in addition to routine treatment of postpartum hemorrhage: a hospital-based randomized-controlled trial in Karachi, Pakistan. BMC Pregnancy Childbirth 2008;8:40.
49.    Lokugamage AU, Sullivan KR, Niculescu I, Tigere P, Onyangunga F, El Refaey H, et al. A randomized study comparing rectally administered misoprostol versus Syntometrine combined with an oxytocin
50.    infusion for the cessation of primary post partum hemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:835–9.
51.    Mousa HA, Alfirevic Z. Treatment for primary postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003249.
52.    Blum J, Alfirevic Z, Walraven G, Weeks A, Winikoff B. Treatment of postpartum hemorrhage with misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S202–5.
53.    Fiala C, Gemzell-Danielsson K, Tang OS, von Hertzen H. Cervical priming with misoprostol prior to transcervical procedures. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S168–71.
54.    Ngai SW, Chan YM, Tang OS, Ho PC. The use of misoprostol for pre-operative cervical dilatation prior to vacuum aspiration: a randomized trial. Hum Reprod 1999;14:2139–42.
55.    Fong YF, Singh K, Prasad RN. A comparative study using two dose regimens (200 microg or 400 microg) of vaginal misoprostol for preoperative cervical dilatation in first trimester nulliparae. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:413–7.
56.    Tang OS, Mok KH, Ho PC. A randomized study comparing the use of sublingual to vaginal misoprostol for pre-operative cervical priming prior to surgical termination of pregnancy in the first  trimester. Hum Reprod 2004;19:1101–4.
57.    Lumbiganon P, Hofmeyr J, Gulmezoglu AM, Pinol A, Villar J. Misoprostol dose-related shivering and pyrexia in the third stage of labour. WHO Collaborative Trial of Misoprostol in the Management of the Third Stage of Labour. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:304–8.
58.    Tang OS, Gemzell-Danielsson K, Ho PC. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Int J Gynaecol Obstet 2007;99 (Suppl 2):S160–7.
59.    Fiala C, Swahn ML, Stephansson O, Gemzell-Danielsson K. The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on medical abortion with mifepristone and misoprostol at 13–22 weeks  gestation. Hum Reprod 2005;20:3072–7.
60.    Hamoda H, Ashok PW, Flett GM, Templeton A. Analgesia requirements and predictors of analgesia use for women undergoing medical abortion up to 22 weeks of gestation. BJOG 2004;111:996–1000.
61.    Philip N, Shannon C, Winikoff B. Misoprostol and Teratogenicity: Reviewing the Evidence. Population Council and Gynuity Health Projects. New York, 2002.
62.    WHO. WHO Model List of Essential Medicines, 16th edn. WHO: Geneva, 2009.
63.    WHO. Managing Complications in Pregnancy and Childbirth: A Guide for Midwives and Doctors. Geneva: WHO, 2003.