درمان کانسر سرویکس:‌ روش‌های متداول و نوین

زمینه و هدف
 
سرطان سرویکس در دنیا دومین سرطان شایع خانم‌ها و دومین عامل مرگ در اثر سرطان را شامل می‌شود و در برخی از کشورهای در حال پیشرفت شایع‌ترین کانسر خانم‌ها می‌باشد.1 علی‌رغم وجود تست‌های اسکرینینگ برای تشخیص زودرس بیماری در مرحله پیش سرطانی به عنوان یک معضل بهداشت جهانی مطرح شده است.اپیدمیولوژی کانسر سرویکس وابسته به استاندارد زندگی افراد در جمعیت‌های مختلفه بوده، به طوری که 80% از موارد جدید کانسر سرویکس و مرگ‌های ناشی از آن در کشورهای در حال پیشرفت مشاهده می‌شود و برعکس در کشورهای پیشرفته و صنعتی به علت استفاده گسترده و منظم از تست‌های اسکرینینگ در عرض 50 سال اخیر انسیدانس این کانسر 80% کاهش یافته2 و انسیدانس 5/14 در 100.000 مورد برایش ذکر شده است. ولی قبل از استفاده از تست پاپ اسمیر از سال‌های 1960 و 1970 انسیدانس این بیماری در اروپا، امریکای شمالی، استرالیا، نیوزلند مثل کشورهای در حال پیشرفت بوده است. به عنوان مثال در دومین نشست بین‌المللی در امریکا انسیدانس 38 در 100.000 مورد برایش ذکر شده است. در نواحی غرب آسیا (8/5 در 100.000 مورد) و چین (8/6 در 100.000 مورد) انسیدانس آن پایین است. در اردبیل شیوع 0.4 در 100.000 مورد برایش ذکر شده است. نسبت مورتالیتی به انسیدانس حدود 55% ذکر شده. از طرفی در کشورهای پیشرفته علاوه بر انسیدانس پایین این بیماری، بیشتر موارد کانسر سرویکس در مراحل اولیه یا پیش سرطانی قابل تشخیص است که با روش‌های متداول درمانی 100% قابل علاج می‌باشد. ولی در کشورهای در حال پیشرفت 80% از موارد بیماری در مرحله پیشرفته قابل تشخیص می‌باشد که علیرغم  پیشرفتهای  درمانی هم‌چنان پیش‌آگهی مناسبی  ندارند. این تفاوت‌ها به علت تفاوت در عوامل اقتصادی- اجتماعی، ارایه خدمات بهداشتی و تفاوت‌های رفتاری می‌باشد و علاوه بر آن دیده شده که کانسر سرویکس از ناحیه‌ای به ناحیه دیگر دارای تظاهرات بیولوژیک متفاوتی می‌باشد که این نشان‌دهنده انواع متغیر HPV در نقاط مختلف است.3 به عنوان مثال در یک بررسی در مکزیک که دارای انسیدانس بالای کانسر سرویکس می‌باشد (50 در 100.0000 مورد) نوع Acian- American (AA) HPV16 که با ریسک انکوژنیک بالاتری نسبت به نوع E (European) همراه می‌باشد در این ناحیه شایع‌تر است. پروگنوز کانسر سرویکس وابسته به وسعت درگیری بیماری در زمان تشخیص می‌باشد. در مراحل اولیه سروایول، 90% می‌باشد ولی در 20-15% از بیماران با مرحله اولیه در زمان عمل، انتشار به غدد لنفاوی، درگیری پارامتر یا مارژین مثبت دیده می‌شود و زمانی که یکی از این فاکتورها یا بیشتر وجود داشته باشد شانس زنده ماندن 5 ساله به 70-50% افت می‌نماید و زمانی که بیماران به علت این ریسک فاکتورها تحت رادیوتراپی واقع می‌شوند 40% امکان عود بیماری وجود دارد.4 سروایول بیماران بر اساس stage بیماری متفاوت است ولی stage تنها عامل موثر در پروگنوز نیست. بلکه عواملی مثل حجم تومور، گرید، نوع هیستولوژیک، انتشار لنفاوی-عروقی نیز جزء عوامل موثردر پروگنوز می‌باشد.  میزان متاستازهای دور دست نیز با افزایش stage بیماری افزایش می‌یابد در stage IA 3% و در IVA stage به 75% می‌رسد.
درمان در مراحل اولیه (I)
بیماری لوکال شامل Stage IA تا IIA می‌باشد (‌منهای IB2، IIA bulky) که در این موارد از درمان جراحی یا کمورادیاسیون هر دو می‌توان به کار برد که نتیجه درمان با هر دو مورد یکسان است.
Stage IA1
در این مرحله از درمان با کونیزاسیون به تنهایی در صورتی که مارژین تومور درگیر نباشد یا هیسترکتومی ساده می‌توان به کار برد. در صورتی که درگیری LVSI وجود داشته باشد لنفادنکتومی لگنی توصیه می‌شود. بعد از عمل در صورتی که مارژین مثبت یا درگیری پارامتریوم، یا غدد لنفاوی گرفتار وجود داشته باشد از کمورادیاسیون بعد از عمل استفاده می‌شود.
Stage IA2
در این مرحله از کونیزاسیون یا تراکلکتومی در خانم‌های جوان، یا رادیکال هیسترکتومی در سایر افراد می‌توان به کار برد. انجام لنفادنکتومی لگنی ضروری می‌باشد.
Stage IB1
در این موارد می‌توان از روش‌ جراحی یا رادیوتراپی یا رادیو- جراحی به کار برد. درمان استاندارد در این مورد شامل رادیکال هیسترکتومی و لنفادنکتومی لگنی می‌باشد. در خانم‌های جوان از درمان کنسرواتیو که شامل رادیکال تراکلکتومی می‌باشد در صورتی استفاده می‌شود که بیشترین قطر تومور 2 سانتی‌متر باشد، بدون درگیری فضای لنفاوی- عروقی و بدون درگیری غدد لنفاوی. در یک بررسی شامل 538 بیمار که تحت تراکلکتومی رادیکال با لنفادنکتومی واقع شده‌اند میزان عود 5% و میزان حاملگی 78-41% گزارش شده است.
بیماری پیشرفته
مرحله پیشرفته شامل stage IB2 تا IVA می‌باشد. درمان استانداردی که مورد توافق همگانی باشد برای این بیماران وجود ندارد و علی‌رغم پیشرفت‌های درمانی پروگنوز این بیماران هم‌چنان در سطح پایینی باقی مانده است. تا سال 1998 برای درمان موارد پیشرفته کارسینوم سرویکس از رادیوتراپی به تنهایی استفاده می‌شد که با استفاده از این روش در عرض مدت 40 سال پروگنوز بیماری تغییری نیافته بود، تا این‌که در سال 1999 NCI طبق هشداری همگانی اعلام داشت که در تمام مواردی که از رادیوتراپی در کانسر سرویکس استفاده می‌شود، استفاده توأم از شیمی درمانی نیز ضروری است که این بر اساس نتایج 5 مطالعه بزرگ Randomized بود که نشان می داد با استفاده از این روش OS و PFS افزایش می‌یابد. نتیجه این 5 مطالعه نشان می‌داد که میزان عود بیماری  حدود 50% و ریسک مرگ 50-30% کاهش می‌یابد. بر این اساس در حال حاضر درمان استاندارد برای موارد پیشرفته‌ی کانسر سرویکس یا به عنوان ادجوانت تراپی در موارد بیماران با ریسک بالا بعد از عمل کمورادیوتراپی می‌باشد.6 با این وجود تعدادی از افرادی که تحت درمان با کمورادیوتراپی واقع می‌شوند دچار بیماری پایداریا پیش‌رونده بوده و با توجه به عوارض ناشی از رادیوتراپی و وجود مواردی که بعد از درمان دچار عود می‌شوند که گهگاهی با عودهای سیستمیک همراه می‌باشد و مسائلی که در رابطه با درمان عود پیش می‌آید سبب شد که سایر روش‌های درمانی مورد تحقیق واقع شود که از جمله انها استفاده از شیمی درمانی نئوادجوانت می‌باشد.7
شیمی درمانی نئوادجوانت
استفاده از شیمی درمانی به عنوان خط اولیه درمانی در کانسر سرویکس اولین بار توسط Fried lander در سال 1983 پیشنهاد شد8 از آن زمان در مطالعات متعددی این روش مورد آزمایش واقع شده است. از نظر تئوری استفاده از شیمی درمانی نئوادجوانت قبل از درمان اصلی دارای مزایایی است که از جمله آن‌ها این است که حجم تومور کاهش یافته و سبب می‌شود که تومورهای غیرقابل عمل مبدل به تومورهای قابل عمل بشوند، میکرومتاستازها درمان شده و به این ترتیب مانع ایجاد عود بیماری می‌شود. تعداد زیادی از بیماران نیاز به ادجوانت تراپی با رادیوتراپی نداشته و سبب حفظ تخمدان‌ها می‌شود دیگر این‌که پاسخ به شیمی درمانی به عنوان یک فاکتور پیش‌گویی کننده است.
شیمی درمانی نئوادجوانت قبل از رادیوتراپی
در متاآنالیزی که توسط Tierney و همکاران در سال 2003 صورت یافته نشان داده شده که استفاده از این روش قبل از رادیوتراپی فایده‌ای ندارد حتی در بعضی از مطالعات اثرات منفی نیز داشته است.9 ولی در مطالعاتی که از دوز cisplatin بیشتر از 2mg/m25 در هفته یا به فواصل کمتر از 14 روز استفاده شده است این روش سبب افزایش  طول عمر بیماران شده است ولی با دوز کمتر cisplatin و فواصل بیشتر طول عمر کاهش می‌یابد علت این مسئله افزایش رشد دوباره سلول‌های تومورال که نسبت به رادیوتراپی مقاوم شده‌اند و طولانی شدن مدت درمان ذکر شده است.
شیمی درمانی نئوادجوانت قبل از عمل جراحی
در متاآنالیز انجام شده در این زمینه توسط Tiernery این روش سبب افزایش OS به میزان مطلق 14% شده است. ولی هم‌چنان این روش به عنوان روش استاندارد مورد قبول واقع نشده که مهم‌ترین علت آن این است که در متاآنالیز صورت یافته شیمی درمانی قبل از عمل جراحی با رادیوتراپی به تنهایی مقایسه شده در حالی‌که روش استاندارد پذیرفته شده امروزی کمورادیاسیون می‌باشد که در حال حاضر در مطالعه EORTC 55994 این دو روش به صورت Randomized با یکدیگر مقایسه شده که نتایج آن هنوز اعلام نشده و با اعلام نتایج این مطالعه ممکن است تحولی در درمان موارد پیشرفته کانسر سرویکس صورت بگیرد.
استفاده از کمورادیوتراپی قبل از جراحی
استفاده از این روش در مورد برخی از تومورها از قبیل سارکوم پیشرفته اندام‌ها، کانسر رکتوم، مری و ریه متداول است. در مورد کانسر سرویکس نیز در چندین مطالعه استفاده از این روش با نتایج موفقیت‌آمیزی همراه بوده است.11و10
در مطالعات متعدد نشان داده شده که استفاده از کمورادیوتراپی قبل از عمل جراحی سبب افزایش پاسخ پاتولوژیک کامل تومور شده که این یکی از عوامل مهم در پیش‌آگهی بیماری می‌باشد.12
کمورادیاسیون با استفاده از سایر داروهای حساس‌کننده به رادیوتراپی
یکی دیگر از راه‌هایی که برای افزایش موفقیت درمانی پیشنهاد شده این است که از سایـر داروهـای افزایـش دهنده
Table- 1: FIGO staging
0    Carcinoma in situ (preinvasive carcinoma)
I    Cervical carcinoma confined to the uterus; invasive carcinoma diagnosed by microscopy
IA    All macroscopically visible lesions even with superficial invasion are stage IB
IA1    Stromal invasion ≤3.0 mm in depth and ≤7.0 mm in horizontal spread
IA2    Stromal invasion >3.0 mm and ≤5.0 mm with a horizontal spread ≤7.0 mm
IB    Clinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion greater than IA2
IB1    Clinically visible lesion ≤4.0 cm in greatest dimension
IB2    Clinically visible lesion >4.0 cm in greatest dimension
II    Tumour beyond the uterus but not to pelvic wall or to lower third of the vagina
IIA    without parametrial extension
IIA1    clinically visible lesion ≤4.0 cm in greatest dimension
IIA2    clinically visible lesion >4.0 cm in greatest dimension
IIB    with parametrial extension
III    Tumour extends to pelvic wall and/or involves lower third of the vagina and/ or with hydronephrosis or nonfunctioning kidney
IIIA    Tumour involvement of the lower third of the vagina without extension to the pelvic wall
IIIB    Tumour extension to the pelvic wall and/ or causes hydronephrosis or nonfunctioning kidney
IVA    Tumour involvement of rectal and/or bladder mucosa and/or extends beyond true pelvis
IVB    Distant metastasis


حساسیت به رادیوتراپی مثل paclitaxel13 یا topotecan به تنهایی یا از همراهی cisplatin با سایر داروهای حساس‌کننده به رادیوتراپی استفاده شود. که یکی از این ترکیبات استفاده از cisplatin باtopotecan  به صورت هفتگی و دیگری همراه با gemcitabine می‌باشد که مطالعات صورت یافته در این زمینه نیز موفقیت‌آمیز بوده‌اند.15

کمورادیاسیون به دنبال شیمی‌درمانی نئوادجوانت
تومورهایی که نسبت به شیمی درمانی پاسخ‌دهی ندارند، نسبت به رادیوتراپی نیز مقاوم می‌باشند. ولی در مورد کمورادیاسیون این مسئله صدق نکرده و دیده شده که بیمارانی که نسبت به شیمی درمانی پاسخ‌دهی ندارند، ممکن است که با دریافت کمورادیاسیون پاسخ‌دهی داشته باشند که این مسئله در مطالعه‌ای که توسط Gonzalez و همکاران داشته‌اند، نشان داده شده به طوری 14 بیماری که پاسخ دهی نسبت به شیمی درمانی با gemcitabine و cisplatin نداشته‌اند، بعد از دریافت کمورادیاسیون تمامی بیماران به جز یک مورد دچار پاسخ‌ کامل کلینیکال شده و از بین آن‌ها فقط دو مورد عود دیده شد و هیچ‌کس از موارد مرگ در اثر عود لوکال نبوده است.16 استفاده از روش کمورادیاسیون به دنبال شیمی درمانی نئوادجوانت در مورد برخی از تومورها از قبیل کانسر حنجره، ریه، سر و گردن مورد کاربرد داشته و با نتایج موفقیت‌آمیز همراه بوده است.

استفاده از عوامل بیولوژیک بر علیه رسپتورهای خاص
پدیده آنژیوژنز که شامل تولید عروق خونی جدید در نواحی رشد بافت‌های جدید می‌باشد، یک پدیده فیزیولوژیک نرمال است که در مواردی مثل ترمیم زخم یا رشد جنین مشاهده می‌شود. این پدیده در موارد گسترش توده تومورال نیز اتفاق می‌افتد. یکی از عوامل ایجاد آنژیوژنز VEGF-A می‌باشد. افزایش mRNA این فاکتور در سلول‌های بدخیم کانسر سرویکس مشاهده شده است. Bevacizumab که یک آنتی‌بادی بر علیه VEGF-A می‌باشد اولین دارویی بود که در USA به عنوان یک داروهای آنتی‌آنژیوژنیک معرفی شد و در بسیاری از
تومورها از قبیل کانسر کولون، ریه، پستان، تخمدان استفاده از این دارو مورد بررسی واقع شده و کاربرد دارد. استفاده از این دارو در کانسر سرویکس نیز در موارد stage IVB یا موارد عود یا پایدار بیماری مورد بررسی واقع شده و در مطالعات مختلف با نتایج رضایت بخشی همراه بوده است.17
سایر فاکتورهای رشد در این زمینه EGF می‌باشد. EGFR در برخی از تومورها از قبیل کانسر ریه، کولورکتال، سر و گردن افزایش می‌یابد. در مورد کانسر سرویکس نیز در 85% از موارد بالا رفته که افزایش آن با پروگنوز بدتر و stage بالاتر بیماری همراه می‌باشد. استفاده از  cetuximabهم‌چنان‌که درتومورهایی مثل سروگردن در نوع اسکواموس آن همراه با رادیوتراپی کاربرد موفقیت‌آمیز دارد18 در کانسرسرویکس نیز می‌تواند کاربرد داشته و در مطالعات متعددی به صورت مونوتراپی یا همراه با cisplatin در موارد عود یا همراه با رادیاسیون در درمان موارد اولیه بیماری مورد تحقیق و بررسی واقع شده و نتایج موفقیت‌آمیزی به همراه داشته است.
 

 
 
Abstract:

Cervical cancer treatment: current and future modalities
Vahidi Sh. MD*
Introduction & Objective: Worldwide cervical cancer is the second most common malignancy and the most prevalent malignancy in many developing countries in women. Radical surgery or chemoradiation can be curative for the majority of patients with early- stage disease and for LACC concomitant chemoradiation represents the standard today. However there are some other modalities to improve the prognosis in these patients of which neoadjuvant chemotherapy or preoperative chemoradiation currently are under investigation other modalities is to add other radiosensitizers as well as using cisplatin plus other radiosensitizers such as gemcitabine or the use of biological agents to current radiotherapy and cisplatin schedules. This article will review the current and future treatment modalities in cervical cancer.
Key Words: Cervical cancer, radical surgery chemoradiation, neoadjuvant therapy.
*Fellowship Gynecology Oncology, Imam Khomeini Hospital, Tehran University of Medical Sciences.
 
 

 
References:

 
1.    Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002; CA Cancer J Clin 2005; 55:74-108.
2.    Parkin M, Bray F. The burden of HPV- related cancer. Vaccine 2006; 24(supp 3): s 11-25.
3.    Lasas L, Glavon SC, Ordones RM et al. Acian- American variants of HPV have extensive mutations in the E2 gene and are highly amplified in cervical carcinoma Int J cancer 1999; 83:449-455.
4.    Poveda A. Gongalez- Martin A.Multimodality treatment in locoregional gynecological cancer:cervical cancer treatment update. Annals of oncology 2008; 19(supp 7): vii70-vii76.
5.    Haeie-Meder et al. cervical cancer: ESMO clinical practice guidelines diagnosis treatment and follow-up. Ann of oncol 2010; 21(supplement 5): v37-v39.
6.    Trimble EL, Gius D, Harlan LC. Impact of NCI clinical announcement upon use of chemoradiation for women with cervical cancer. J Clinc oncol 2007; 25 no 185 (June 20 supplement): 5537.
7.    Nicoletta C, Michelle P. Critical review of NAC followed by surgery for LACC review article. Int J Gynecol cancer 2010; 20: S47- S48.
8.    Friedrander M, kate S.B, et al. cervical carcinoma: a drug responsive tumor-experience with combined cisplatine, vinblastine and bleomycin therapy. Gynecol oncol 1983; 16: 275-281.
9.    Neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer. Meta- analysis coolaboration. Neoadjuvant CT for LACC: a sustematic review and metaanalysis of individual patient data from 21 randomized trails. Eur J cancer 2003; 39:2470-2486
10.    Mancuso S, Smanitto D, Benedutti Panci, et al.  phase I-II trial of preoperative chemoradiation in LACC. Gynecol oncol 2000; 78:324-328.
11.    Resbeut M, Cowen D, Viens P, et al. concomitant chemoradiation prior to surgery in the treatment of advanced cervical carcinoma. Gynecol oncol 1994; 54:68-75.
12.     Candelaria M, Jose chanona vilchis J, Cetira L. et al. prognostic significance of pathological response after NAC or chemoradiation for LACC Int semin Sur oncol 2006;3:3.
13.    Cerotta A, Gardan G, Cavina R: et al. loncurrent radiotherapy and weekly paclitaxol for locally advanced or recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix. A pilot study with intensification of dose. Eur J Gynecol oncol 2002;23:115-119.
14.    Duntoncy, King SA, Neufeld J, et al. phase I study of topotecan and radiation therapy in advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 2002;85:185-187.
15.    Zarba J, Jaremtchuk A, Cedaro M, et al. A phase I-II study of weekly cisplatin and gemcitabine with concurrent radiotherapy in LACC. Proc ASCO 2001; 20:206a(abstr 822).
16.    Duenas-Gonzalez A, Mota A, Lopez- graniel C, et al. the advantages of concurrent chemoradiation after NAC for LACC. Arch Med Res 2002; 33:201-202.
17.    Lyndsay J Will mott and Bradely j Monk. Cervical cancer therapy: current, future and antiagiogenesis targeted treatment expert Rev. anticancer ther 2009;9(7):895-903.
18.    Tierney J.F., Vale C, Symonds P., Concomitant and NAC for cervical cancer. Clin oncol 2008;20:401-416.