مقالات

تحریک تخمک‌گذاری در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

دکتر صدیقه حسینی موسی،* دکتر لیلی صفدریان  ۱۳۹۱/۰۵/۰۲
  فایلهای مرتبط
زمینه و هدف: مروری بر رویکردهای دارویی و غیر دارویی تحریک تخمک‌گذاری در زنان با سندرم تخمدان تحریک‌پذیر (PCOS). رویکرد: این راهنما مدارک رویکردهای مختلف تحریک تخمک‌گذاری در PCOS را مرور می‌کند. برون‌ده : میزان تخمک‌گذاری و حاملگی و تولد زنده خطرات و عوارض جانبی برون‌ده‌های مدنظر هستند. مدرک: با استفاده از کلمات کلیدی و لغات کنترل شده مناسب مقالات منتشر شده از medline به‌دست آمدند. نتایج به مقالات مروری سیستمیک و مقالات تصادفی کنترل شده و مقالات کلینیکی کنترل شده محدود شدند. مقالات منتشر نشده با جستجوی وب سایت‌های تکنولوژی سلامت و آژانس‌های وابسته به تکنولوژی سلامت و مجموعه‌های راهنمای عملکرد کلینیکی و تحقیقات کلینیکی ثبت شده و انجمن‌های اختصاصی ملی و بین‌المللی مشخص شدند. ارزش‌ها: مدرک به‌دست آمده به‌وسیله کمیته ناباروری و اندوکرینولوژی تولید مثل انجمن زنان و مامایی کانادا مرور و ارزیابی شدند. کیفیت مدرک به‌وسیله یگان مستقل کانادایی در مراقبت پیشگیرانه سلامت اندازه‌گیری شد. فواید مضرات و قیمت‌ها: فواید شامل کاهش وزن و بهبود میزان تخمک‌گذاری و حاملگی و تولد زنده است. مضرات بالقوه شامل عوارض جانبی دارو درمانی و حاملگی‌های چندقلو است. ارزشمندی: این راهنماها به‌وسیله کمیته ناباروری و اندوکرینولوژی SOGO مرور و تایید شده‌اند. Sponsor: انجمن زنان و مامایی کانادا

زمینه و هدف
 

پیشنهادات
1- کاهش وزن ورزش و اصلاح نحوه زندگی در زنان PCOS با وزن بالا سبب بهبود سیکل‌های تحریک تخمک‌گذاری و دستیابی به حاملگی می‌شود و اولین گزینه برای این بیماران است. زنان بسیار چاق باید از خطر حاملگی آگاه شوند.
2- کلومیفن سیترات در تحریک تخمک‌گذاری در زنان PCOS موثر است و به عنوان خط اول درمانی باید در نظر گرفته شود. در تحریک تخمک‌گذاری با کلومیفن سیترات بیماران باید از خطر چند قلویی مطلع شوند.
3- متفورمیـن همـراه با کلومیفن سیترات میزان تخمک-
گذاری و میزان حاملگی را افزایش می‌دهد اما میزان تولد زنده را نسبت به کلومیفن به تنهایی به طور معنی‌داری بهبود نمی‌بخشد. متفورمین در زنانی که مقاوم به کلومیفن هستند و یا چاقی شکمی دارند به کلومیفن سیترات اضافه می‌شود.
4- گنادوتروپین خط دوم درمان باروری در زنان PCOS فاقد تخمک‌گذاری باید در نظر گرفته شود. درمان نیاز به مانیتورینگ سونوگرافی و آزمایشگاهی دارد. هزینه بالا و خطر چند قلویی و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان از مضرات این درمان هستند.
5- Laparoscopic Ovarian Drilling در زنانPCOS  مقاوم به انسولین به‌ویژه زمانی که اندیکاسیون دیگری برای لاپاراسکوپی وجود دارد پیشنهاد می‌شود. خطرات جراحی در این بیماران باید مدنظر قرار گیرد.
6- IVF برای آن دسته از زنان PCOS که درمان با گنادوتروپین با شکست مواجه شده و یا کسانی که اندیکاسیون دیگری برایIVF  دارند در نظر گرفته می‌شود.
مقدمه
سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) وضعیت اندوکرین هتروژنی است که حدود 5 تا 10 درصد از زنان سنین تولیدمثل را درگیر می‌کند.3-1 میزان شیوع آن براساس جمعیت مورد مطالعه تا 26 درصد نیز گزارش شده است.4 اگرچه در مورد کرایتریاهای تشخیصی PCOS بحث ادامه دارد توافق نامه Roterdam در مورد کرایتریاهای تشخیصی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک که در سال 2003 منتشر شد رایج‌ترین تعریف است. براساس این توافق نامه تشخیص PCOS براساس وجود حداقل دو کرایتریا از سه کرایتریای زیر می‌باشد:
الیگواوولاسیون یا عدم تخمک‌گذاری، دلیلی از هیپرآندروژنیسم کلینیکی یا بیوشیمیایی و وجود تخمدان‌های پلی‌کیستیک در ارزیابی سونوگرافی (بیش از 12 فولیکول آنترال کوچک در یک تخمدان)پس از رد وضعیت‌های طبی مثل هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، تومورهای مترشحه آندروژن و یا سندرم کوشینگ.5
بیمارانی‌که این کرایتریاها را به‌طور کامل دارند اغلب از ناباروری ثانویه به اختلال تخمک‌گذاری و اثرات هیپرآندروژنی رنج می‌برند. در زنان مبتلا به PCOS چندین روش تحریک تخمک‌گذاری و درمان باروری موثر هستند:
•    کاهش وزن ورزش و اصلاح روش زندگی
•    کلومیفن سیترات
•    متفورمین
•    گنادوتروپین ها
•    سوراخ کردن drilling تخمدان
•    IVF
این راهنما مراحل تدریجی که باید طی شود و میزان حاملگی، خطرات و فواید هر روش را بیان می‌کند.
کاهش وزن ورزش و اصلاح روش زندگی
چاقی قویاً همراه با PCOS است و در بیش از 50 درصد موارد دیده می‌شود.10-6 زنان PCOS چاق بیش از زنان PCOS لاغر از عدم تخمک‌گذاری رنج می‌برند.6 این تاثیر روی تخمک‌گذاری ناشی از مقاومت به انسولین است که به نوبه خود موجب هیپرانسولینمی و تحریک تولید آندروژن زیاد از تخمدان‌ها می‌شود. افزایش آندروژن داخل تخمدانی بلوغ فولیکولی را مهار می‌کند.10 کاهش وزن به‌دنبال ورزش و رژیم غذایی سبب بازگشت به سیکل‌های تخمک‌گذاری و دستیابی به حاملگی در بسیاری از این بیماران می‌شود.13-11
در زنانPCOS  چاق فاقد تخمک‌گذاری حتی با کاهش پنج تا 10 درصد از وزن بدن اغلب سیکل‌های تخمک‌گذاری بهبود می‌یابد.15و14و9و7 مطالعات نشان می‌دهند که زنان با وزن بیش از حد طبیعی احتمال پاسخ به روش‌های تحریک تخمک‌گذاری دارویی کمتراست.16و7
زنان چاق اغلب اظهار می‌کنندکه دست یافتن به کاهش وزن و ثابت نگهداشتن کاهش وزن خیلی سخت است. حدی از چاقی که منعکس کننده یک اختلال متابولیک ارثی است و نحوه کاهش وزن به صورت یک سوال مانده است. اخیرا کاهش وزن تدریجی توصیه می‌شود تا شانس ثابت نگه‌داشتن و زن افزایش یابد. ترکیب رژیم پیشنهادی در دو مطالعه کوچک ارزیابی شده است.18و17 این مطالعات رژیم کم کالری با کربوهیدرات بالا 55 درصد و پروتیین کم 15 درصد را با رژیم کم کالری با کربوهیدرات کم 40 درصد و پروتئین بالا 30 درصد مقایسه کردند کاهش وزن و کاهش آندروژن در گردش و سطوح انسولین در دو گروه مشابه بود. اگرچه اندازه نمونه بیماران کوچک بود این دو مطالعه نشان دادند که بیماران باید ترکیب غذاییشان را پی‌گیری کنند علی‌رغم این‌که به مطالعات تایید کننده بزرگ‌تری نیاز است.
عادت ورزش در سلامت تولید مثل زنان مبتلا به PCOS بسیار مهم است. ورزش حساسیت به انسولین را افزایش می‌دهد و به کاهش وزن و ثابت نگه‌داشتن کاهش وزن کمک می‌کند.19 سایر عوامل مثل مصرف کافیین زیاد مصرف الکل و مصرف سیگار نیز بیان شده‌اند.8 پس از کاهش وزن بیماران باید به تثبیت کاهش وزن در طولانی‌مدت و داشتن وزن طبیعی طی حاملگی تشویق شوند. چاقی منجر به نتایج بد بارداری (افزایش خطر سقط خود به خود و زایمان زودرس) می‌شود و عوارض مادری مثل فشارخون بارداری و دیابت ملیتوس بارداری ترومبوآمبولی و عفونت زخم را افزایش می‌دهد.6 اصلاح شیوه زندگی در طولانی‌مدت تمایل به دیابت ملیتوس تیپ دو  را کاهش می‌دهد و ریسک فاکتورهای بیماری قلبی عروقی را تعدیل می‌کند.8
پیشنهاد
کاهش وزن ورزش و اصلاح نحوه زندگی در زنان PCOS با وزن بالا سبب بهبود سیکل‌های تحریک تخمک‌گذاری و دستیابی به حاملگی می‌شود و اولین گزینه برای این بیماران است. زنان بسیار چاق باید از خطر حاملگی آگاه شوند.

کلومیفن سیترات
بیش از چهل سال است که از کلومیفن سیترات به عنوان اولین خط تحریک تخمک‌گذاری استفاده می‌شود.21و20 کلومیفن سیترات یک تعدیل‌کننده انتخابی رسپتور استروژن است که با تداخل روی اثرفیدبک استروژن روی هیپوتالاموس و هیپوفیزتولید و ترشح FSH اندوژن را تحریک می‌کند. بیماران PCOS به‌دلیل تعداد زیاد فولیکول‌های آنترال نسبت به داروهای تحریک تخمک‌گذاری حساس هستند. به همین علت عده‌ای از زنان PCOS با رشد چندین فولیکول در ریسک پاسخ زیاد و تحریک بیش از حد تخمدان هستند. با وجود این عده‌ای دیگر علی‌رغم به‌کار بردن دوزهای زیادتر کلومیفن سیترات فولیکول غالب نداشته و پاسخ ضعیفی می‌دهند. دوز شروع کننده کلومیفن سیترات 50 میلی‌گرم روزانه به مدت پنج روز از روز دوم تا پنجم قاعدگی می‌باشد.22 درصورت نیاز قاعدگی امکان دارد با پروژسترون ایجاد شود. در صورتی‌که این دوز سبب رشد چندین فولیکول شود به 25 میلی‌گرم کاهش می‌یابد. اگر تخمک‌گذاری با دوز 50 میلی‌گرم روزانه ایجاد نشود 50 میلی‌گرم به دوز اضافه می‌شود. سازندگان دارو دوزهای بیش از 100 میلی‌گرم روزانه را توصیه نمی‌کنند23 با وجود این عده‌ای از پزشکان به دلیل هزینه بالا و خطر بیشتر درمان‌های جایگزین با گنادوتروپین‌ها دوز 150 میلی‌گرم روزانه و حتی 250 میلی‌گرم روزانه به مدت پنج روز را به‌کار می‌برند.24 در اولین سیکل و زمانی‌که به دلیل شکست تخمک‌گذاری دوز درمانی باید اضافه شود مانیتورینگ سیکل باید انجام شود. پاسخ تخمک‌گذاری با ثبت الگوی بی‌فازیک درجه حرارت بدن و سنجش پروژسترون سرم در فاز لوتئال شش تا هشت روز قبل از شروع قاعدگی بیش از 10 نانوگرم در لیتر مشخص می‌شود.25 با وجود این در بعضی شرایط افزایش LH در مرحله قبل از تخمک‌گذاری با کیت‌های ادراری و ارزیابی اندومتر و فولیکول تخمدان با سونوگرافی ترانس واژینال در فاز فولیکولر مفید است. اگر تخمک‌گذاری با کلومیفن سیترات اتفاق نیفتاد راه‌های بعدی به بیمار پیشنهاد می‌شود. اگرچه60 تا 85 درصد بیماران با کلومیفن سیترات تخمک‌گذاری می‌کنند تنها نصف آن‌ها باردار می‌شوند.26و27 حدود 50 درصد از حاملگی‌ها با دوز 50 میلی‌گرم و 20 تا 25 درصد با دوز 100 میلی‌گرم و 10 درصد با دوز 150 میلی‌گرم ایجاد می‌شود.28و15
عدم حاملگی علی‌رغم تخمک‌گذاری به دلیل اثرات ضد استروژنی کلومیفن سیترات روی آندومتر است که با آندومتر نازک در سونوگرافی مشخص می‌شود.29 در یک مطالعه در صورتی که ضخامت اندومتر در وسط سیکل کمتر از 6 میلی‌متر بود هیچ حاملگی اتفاق نیفتاد.30 اما مطالعات دیگر چنین ارتباطی را پیدا نکردند.31 با وجود این اگر هنگام درمان با کلومیفن سیترات اندومتر زمان تخمک‌گذاری به طور ثابتی نازک باشد و یا حاملگی طی 6 سیکل تخمک‌گذاری اتفاق نیفتد روش تحریک تخمک‌گذاری دیگری باید در نظر گرفته شود. مضرات دیگر کلومیفن سیترات افزایش میزان دوقلویی (7 تا 9 درصد) و سه قلویی (3/0 درصد) و عوارض جانبی دارو نظیر گرگرفتگی‌های وازوموتور است.32 علایم بینایی نادر (تاری دید) نیز در یک تا دو درصد از بیمارانی که کلومیفن سیترات گرفته‌اند گزارش شده است که به دلیل اثرات ضد استروژنی کلومیفن سیترات روی کورتکس بینایی است.33 بهتر است زمان تماس با کلومیفن سیترات در بیماران به 12 سیکل درمانی محدود شود زیرا سیکل‌های اضافی بیمار را در معرض خطر تومورهای حد واسط تخمدانی قرار می‌دهد اگر چه به مطالعات بیشتری نیاز است.34

پیشنهاد
2- کلومیفن سیترات در تحریک تخمک‌گذاری در زنان PCOS موثر است و به عنوان خط اول درمانی باید در نظر گرفته شود. در تحریک تخمک‌گذاری با کلومیفن سیترات بیماران باید از خطر چند قلویی مطلع شوند.
عوامل حساس کننده به انسولین
با تشخیص ارتباط بین PCOS و هیپر انسولینمی جهت تحریک تخمک‌گذاری از عوامل حساس کننده به انسولین استفاده شده است دارویی که به طور وسیع در PCOS مورد استفاده قرار گرفته متفورمین است ک یک عامل بی گوانید حساس‌کننده به انسولین است و با مهار تولید گلوکز کبدی و افزایش برداشت گلوکز محیطی اثر می‌کند.35 این دارو سبب تحریک ترشح انسولین و یا کاهش قند خون نمی‌شود. مطالعات زیادی که استفاده از متفورمین به تنهایی و یا همراه با کلومیفن سیترات را در تحریک تخمک‌گذاری بررسی کردند نتایج نویدبخشی داشتند.42-36 اما در بیشتر این مطالعات حجم نمونه کم بوده است. Lord و همکارانش در سال 2003 با متاآنالیز 13 RCT به این نتیجه رسیدند که متفورمین در زنان PCOS در ایجاد تخمک‌گذاری موثر است43 با مقایسه متفورمین و پلاسبو (69/6-25/2=95%CI، 88/3=Odd Ratio) و مقایسه متفورمین و کلومیفن سیترات با کلومیفن سیترات به تنهایی (22/8-37/2=95%CI، 41/4=Odd Ratio) میزان حاملگی در متفورمین به طور مشخصی بهتر از پلاسبو نبود (98/8-85/0=95%CI، 76/2=Odd Ratio) اما در متفورمین به اضافه کلومیفن سیترات در مقایسه با کلومیفن سیترات به تنهایی میزان حاملگی بهتر بود (85/9-96/1=95%CI، 4/4=Odd Ratio) متاآنالیز منتشر شده در آوریل 2008 44 با مقایسه کلومیفن سیترات و متفورمین به تنهایی و در ترکیب باهم نشان داد که متفورمین به تنهایی تخمک‌گذاری را در مقایسه با پلاسبو افزایش می‌دهد (02/6-43/1=95%CI، 94/2=Odd Ratio) اما میزان حاملگی تفاوت آماری معنی‌داری نداشت (33/3-74/0=95%CI، 56/1=Odd Ratio) هنگامی که متفرمین به اضافه کلومیفن سیترات با کلومیفن سیترات به تنهایی مقایسه شده‌اند هم تخمک‌گذاری   و هم میزان حاملگی از نظر آماری افزایش یافته بود به      ترتیب (94/4-45/1=95%CI، 39/4=Odd Ratio) و (96/9-94/1=95%CI، 67/2=Odd Ratio) این متاآنالیز شامل مطالعاتی که میزان تولد زنده را گزارش كرده‌اند نیز می‌شود Ng و همکارانش در سال 2001 متفرمین و پلاسبو را در 20 زن مقایسه کردند45 و به این نتیجه رسیدند که در زنانی که متفرمین دریافت کرده بودند میزان تولد زنده کمتر بود اما این اختلاف از نظر آماری معنی‌دار نبود. (88/5-03/0=95%CI، 44/0=Odd Ratio) چهار مطالعه انجام شده میزان تولد زنده را در متفورمین به اضافه کلومیفن سیترات با کلومیفن سیترات به تنهایی مقایسه کردند.48-46-41 به طور تجمعی ترکیب کلومیفن سیترات و متفورمین در مقایسه با کلومیفن سیترات به تنهایی افزایشی در میزان تولد زنده نشان داد اما این افزایش از نظر آماری معنی‌دار نبود. (86/3-79/0=95%CI، 74/1=Odd Ratio) تنها مطالعه قوی جهت بررسی میزان تولد زندهRCT منتشر شده توسط Legro و همکارانش در سال 2007بود46 که با بررسی 626 بیمار نشان داد اگرچه به دنبال شش ماه درمان با متفورمین و کلومیفن سیترات میزان تولد زنده افزایش یافته (8/26%) اما اختلاف مشخصی با کلومیفن سیترات به تنهایی نداشت (5/22%) میزان تولد زنده در کلومیفن سیترات به تنهایی یا با متفورمین به طور مشخصی بیشتر از متفورمین به تنهایی بود (2/7%). مدرکی که از استفاده از کلومیفن سیترات به عنوان خط اول درمانی بعد از اصلاح روش زندگی در زنان PCOS حمایت می‌کند. به هر حال اضافه کردن متفورمین به کلومیفن در زنان مقاوم به کلومیفن موثر است. Siebert و همکارانش با بررسی شش مطالعه تاثیر متفورمین و کلومیفن سیترات با متفورمین و پلاسبو در بیماران مقاوم به کلومیفن سیترات به این نتیجه رسیدند که با درمان ترکیبی بهبود قابل توجه آماری در تخمک‌گذاری ایجاد می‌شود.49 (96/12-59/3=95%CI، 82/6=Odd Ratio) به علاوه مطالعه اخیر نشان داد زنان PCOS مسن تر و با چاقی شکمی افزایش یافته از اضافه کردن متفورمین سود می‌برند.50 اغلب بیماران با مصرف متفورمین عوارض جانبی نامطلوبی مثل تهوع، نفخ شکم، کرامپ و اسهال را تجربه می‌کنند. به این بیماران توصیه می‌شود که با دوز 250 میلی‌گرم تا 500 میلی‌گرم خوراکی روزانه شروع شود و تا دوز مطلوب 500 تا 750 میلی‌گرم سه بار در روز افزایش داده شود و دارو همراه با غذا مصرف شود. با مصرف 850 میلی‌گرم متفورمین دو بار در روز و یا فرم طولانی اثر آن (Glumetza) دارو بهتر تحمل می‌شود. اگرچه چندین مطالعه نشان داده‌اند که با ادامه مصرف متفورمین در حاملگی میزان سقط خود به خودی کاهش می‌یابد هیچ کدام از این مطالعات تصادفی آینده‌نگر نبودند.53-51و42 قبل از پیشنهاد درمان متفورمین طی حاملگی به RCTهای بیشتری نیاز است.
پیشنهاد
متفورمین همراه با کلومیفن سیترات میزان تخمک‌گذاری و میزان حاملگی را افزایش می‌دهد اما میزان تولد زنده را نسبت به کلومیفن به تنهایی به طور معنی‌داری بهبود نمی‌بخشد. متفورمین در زنانی که مقاوم به کلومیفن هستند و یا چاقی شکمی دارند به کلومیفن سیترات اضافه می‌شود.

گنادو تروپین‌ها
از سال 1960 مصرف گنادوتروپین‌های عضلانی آغاز شد این داروها از ادرار خالص شده زنان پس از یائسگی که حاوی FSH و LH است به دست می‌آیند طی ده سال گذشته FSH نوترکیب انسانی تولید شده است و توسط خود فرد به صورت زیر جلدی مصرف می‌شود.54 هنگامی که در بیماران PCOS با داروهای القای تخمک‌گذاری خوراکی تخمک‌گذاری یا بارداری اتفاق نمی‌افتد از گنادوتروپین‌ها استفاده می‌شود. به منظور رشد و نمو یک فولیکول تزریق روزانه همراه با مانیتورینگ سونوگرافی انجام می‌شود. علی‌رغم مانیتورینگ و تنظیم دقیق دوز به‌دلیل طبیعت ذاتی گنادوتروپین اگزوژن نمو چندین فولیکول غیر شایع نمی‌باشد زمانی‌که فولیکول غالب به اندازه مناسب رسید برای ایجاد تخمک‌گذاری hCG تزریق می‌شود. گنادوتروپین‌های تزریقی بسیار گران هستند و برای کاهش خطرات رشد و نمو بیش از حد فولیکولی نیاز به مانیتورینگ مکرر با سونوگرافی و استرادیول سرم دارند در زنان PCOS به دلیل تعداد زیاد فولیکول‌های آنترال میزان کنسل شدن درمان جهت کاهش چندقلویی و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان غیر شایع نمی‌باشد.55 میزان حاملگی با گنادوتروپین‌ها 20 تا 25 درصد در هر سیکل است.54 از مضرات درمان با گنادوتروپین‌ها نیاز به مانیتورینگ فشرده هزینه بالا چند قلویی و تحریک بیش از حد تخمدان است. پزشکانی که تجربه کافی در زمینه طب تولیدمثل دارند و دسترسی به مانیتورینگ سونوگرافی و تست‌های سریع هورمونی دارند می‌توانند از گنادوتروپین‌ها استفاده کنند.
پیشنهاد
4- گنادوتروپین خط دوم درمان باروری در زنان PCOS فاقد تخمک‌گذاری باید در نظر گرفته شود.
درمان نیاز به مانیتورینگ سونوگرافی و آزمایشگاهی دارد. هزینه بالا و خطر چندقلویی و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان از مضرات این درمان هستند.
Ovarian Drilling
یکی از اولین درمان‌های عدم تخمک‌گذاری ناشی از PCOS وج برداری تخمدان با لاپاراتومی بود.56 تخمک‌گذاری با کاهش تکای تخمدان و به‌دنبال آن کاهش تولید آندروژن القا می‌شود. با در دسترس قرار گرفتن درمان‌های طبی موثرتر جهت القای تخمک‌گذاری روش وج برداری تخمدان با لاپاراتومی به‌دلیل عوارض جراحی و خطر چسبندگی‌های پس از عمل انجام نمی‌شود.57 به نظر می‌رسد سوراخ کردن تخمدان با لاپاراسکوپی با حداقل تهاجم تخمدان را کمتر تخریب می‌کند و خطر تشکیل چسبندگی کمتری دارد. در روش سوراخ کردن تخمدان بالاپاراسکوپی (LOD) با استفاده از کوتر یا لیزر ده سوراخ سطحی در هر تخمدان ایجاد می‌شود.58 مطالعه مروری Cochrane در سال 2007، 16 مطالعه RCT القای تخمک‌گذاری با LOD را در زنان PCOS مقاوم به کلومیفن بررسی کرد. دوز مقاومت به کلومیفن از 100تا 200 میلی‌گرم روزانه در مطالعات مختلف متغیر بود. حدود 80 درصد از بیماران PCOS پس از LOD تخمک‌گذاری داشتند. بین بیمارانی‌که جهت القای تخمک‌گذاری تحت LOD قرارگرفته بودند و بیمارانی‌که با گنادوتروپین‌ها درمان شده بودند میزان سقط  میزان حاملگی و تولد زنده تفاوتی نداشت. در گروه LOD چند قلویی به‌طور مشخص کمتر از گروه درمان با گنادوتروپین بود (1% در مقایسه با 16%) (59/0-03/0=95%CI، 13/0=OR).58 در یکی از مطالعات انجام شده در بیمارانی ‌که هشت هفته پس از LOD تخمک‌گذاری نداشتند یا کسانی‌ که به تدریج فاقد تخمک‌گذاری شدند درمان با کلومیفن سیترات یا گنادوتروپین انجام شد میزان حاملگی و تولد زنده در دو گروه یکسان بود.59 علی‌رغم این که میزان تخمک‌گذاری در LOD برابر با گنادوتروپین‌ها است نگرانی از تشکیل چسبندگی‌های پس از عمل به‌دنبال LOD وجود دارد60 اگرچه در زنانی‌ که به این درمان پاسخ می‌دهند میزان توقف تخمک‌گذاری کم است.61
پیشنهاد
5- LOD در زنان PCOS مقاوم به انسولین به‌ویژه زمانی‌که اندیکاسیون دیگری برای لاپاراسکوپی وجود دارد پیشنهاد می‌شود. خطرات جراحی در این بیماران باید مد نظر قرار گیرد.

مهار کننده‌های آروماتاز
در دهه گذشته از مهارکننده‌های آروماتاز در درمان کمکی سرطان پستان استفاده شده است.62 مهارکننده‌های آروماتاز تبدیل تستوسترون و آندرستن دیون به استرادیول و استرون را مهار می‌کنند پس مانع اثر فیدبک منفی استروژن روی محور هیپوتالاموس هیپوفیز می‌شوند. این امر منجر به افزایش ترشح گنادوتروپین و نهایتاً رشد فولیکولی می‌شود.62 از مهارکننده‌های آروماتاز اولین بار در سال 2001 برای تحریک تخمک‌گذاری استفاده شد.63 میزان تخمک‌گذاری و حاملگی با مهارکننده‌های آروماتاز نظیر لتروزول و آناستروزول امیدوارکننده است و این داروها اثر ضداستروژنی کمتری روی آندومتر دارند اما گزارشات تاثیر روی اندومتر متناقض است و بیشتر مطالعات اثری معادل با کلومیفن سیترات را نشان داده‌اند.65-62 در سال 2005 انجمن سلامت کانادا و شرکت سازنده لتروزول به دلیل اثر تراتوژنی و اثر سمی لتروزول روی رویان و جنین موش با ارسال نامه هشدار به پزشکان استفاده از لتروزول به منظور باروری را حذف کرد.66 Biljan و همکارانش نقایص مادرزادی را در بچه‌های مادرانی‌که با لتروزول با یا بدون گنادوتروپین باردار شده بودند را با بچه‌هایی که در جامعه زنان کم خطر که درمان نازایی نگرفته بودند مقایسه کرد. یافته‌های این مطالعه شیوع بالاتر نقایص قلبی و استخوانی را در گروه لتروزول منتشر کردند.67 Tulandi و همکارانش اخیراً به صورت گذشته‌نگر 911 نوزاد ناشی از حاملگی‌های لتروزول و کلومیفن سیترات را ارزیابی کردند. آن‌ها شیوع نقایص مادرزادی و ناهنجاری‌های کروموزومی در را در گروه لتروزول 4/2 درصد و در گروه کلومیفن سیترات 8/4 درصد گزارش کردند.68 به هر حال تا زمانی‌که مهارکننده‌های آروماتاز توسط انجمن سلامت کانادا جهت القای تخمک‌گذاری تایید نشده است این داروها باید با احتیاط به‌کار برده شوند و بیماران با دقت مورد مشاوره قرار گیرند و موافقت پزشکی قانونی قویاً گرفته شود.  

IVF
در زنان PCOS که به درمان با گنادوتروپین جواب نمی‌دهند یا اندیکاسیون دیگری برای ART دارند مرحله بعدی درمان IVF با یا بدون ICSI است. در IVF گنادوتروپین‌ها به منظور رشد چندین فولیکول و برداشت تخمک و تولید جنین برای انتقال به رحم داده می‌شوند.میزان حاملگی به ازای هر سیکل IVF 40 تا 50 درصد است. اما موفقیت به طور مشخص تحت تاثیر سن است.54
در سیکل‌های با مداخله IVF میزان حاملگی و تولد زنده در زنان PCOS مشابه زنان غیر PCOS است. عوارض جانبی شامل چندقلویی به دنبال انتقال چند جنین و خطر بالای تحریک بیش از حد تخمدان است .به دلیل این که تعداد جنین‌های منتقل شده به داخل رحم بیمار می‌تواند محدود شود و جنین‌های با کیفیت خوب برای انتقال بعدی منجمد شوند خطر چندقلویی با IVF آسان‌تر از تحریک تخمک‌گذاری با گنادوتروپین‌ها کنترل می‌شود.

پیشنهاد
6-  IVFبرای آن دسته از زنان PCOS که درمان با گنادوتروپین با شکست مواجه شده و یا کسانی‌که اندیکاسیون دیگری برای IVF دارند در نظر گرفته می‌شود.
خلاصه
بیماران PCOS به‌طور شایعی با شرح حالی از نازایی ناشی از کاهش تخمک‌گذاری یا عدم تخمک‌گذاری مشخص می‌شوند. خط اول درمان نازایی در بیماران با وزن بالا همیشه کاهش وزن و ورزش و اصلاح روش زندگی است. این امر در سلامت کلی بیمار مفید است و منجر به تخمک‌گذاری خود به خود و بهبود پاسخ به داروهای تحریک تخمک‌گذاری می‌شود. کلومیفن سیترات برای سالیان زیادی مورد استفاده قرارگرفته است و علی‌رغم اثرات ضداستروژنی قوی روی اندومتروموکوس سرویکس به عنوان خط اول درمان دارویی باقی مانده است. مدارک اخیر دلالت براین دارند که عوامل حساس کننده به انسولین نباید به عنوان خط اول درمان به‌کار برده شوند اگرچه در آن دسته از بیماران PCOS که مسنتر هستند و کسانی که به دلیل افزایش نسبت دور کمر به دور باسن چاقی احشایی دارند و کسانی‌که تخمک‌گذاری با کلومیفن سیترات به تنهایی با شکست مواجه شده است مفید می‌باشند. سوراخ کردن تخمدان با لاپاراسکوپی در زنان مقاوم به کلومیفن سیترات به دلیل خطرکم حاملگی چندقلویی در مقایسه با درمان با گنادوتروپین در نظر گرفته می‌شود. در مورد مهارکننده‌های آروماتاز مطالعات بیشتری مورد نیاز است اگرچه آن‌ها به طور رایج جهت تحریک تخمک‌گذاری مورد استفاده قرار می‌گیرند. پزشکان همیشه باید سن بیماران و مدت ناباروری را حین انتخاب گزینه‌های مختلف درمانی در دسترس مدنظر قرار دهند. اگر بیماری در مدت زمان‌ مورد انتظار باردار نشود ارجاع به کلینیک نازایی و استفاده مناسب از گنادوتروپین‌ها وIVF گزینه‌‌های مناسبی هستند.
 

 
 
Abstract:

Ovulation induction in polycystic ovary syndrome
Hoseinimosa S. MD.,* Safdarian L. MD.**
Introduction & Objective: To review current non-pharmacologic and pharmacologic options for ovulation induction in   women with polycystic ovary syndrome (PCOS).                                                                                                          
Options: This guideline reviews the evidence for the various options for ovulation induction in PCOS.                        
Outcomes:Ovulation, pregnancy and live birth rates, risks, and side effects are the outcomes of interest.                    
Evidence: Published literature was retrieved through searches of Medline using appropriate controlled vocabulary   and key words. Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and of health technology assessment-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies.                                                                            
Values: The evidence gathered was reviewed and evaluated by the Reproductive Endocrinology and Infertility Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. The quality of evidence was quantified using the Canadian Task Force on Preventive Health Care.                                                                                              
Benefits, Harms, And Costs: Benefits include weight reduction and improvements in ovulation, pregnancy, and live birth rates. Potential harms include medication side effects and multiple pregnancies.                                                 
Validation: These guidelines have been reviewed and approved by the Reproductive Endocrinology and Infertility Committee of the SOGC.                                                                                                                          
Sponsor: The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.                                                                     
Recommendations: 1. Weight loss, exercise, and lifestyle modifications have been proven effective in restoring ovulatory cycles and achieving pregnancy in overweight women with PCOS and should be the first-line option for these women. (II-3A) Morbidly obese women should seek expert advice about pregnancy risk. (III-A) 2. Clomiphene citrate has been proven effective in ovulation induction for women with PCOS and should be considered the first-line therapy. Patients should be informed that there is an increased risk of multiple pregnancy with ovulation induction using clomiphene citrate. (I-A) 3. Metformin combined with clomiphene citrate may increase ovulation rates and pregnancy rates but does not significantly improve the live birth rate over that of clomiphene citrate alone.(I-A) Metformin may be added to clomiphene citrate in women with clomiphene resistance who are older and who have visceral obesity. (I-A) 4. Gonadotropin should be considered second-line therapy for fertility in anovulatory women with PCOS. The treatment requires ultrasound and laboratory monitoring. High costs and the risk of multiple pregnancy and ovarian hyperstimulation syndrome are drawbacks of the treatment. (II-2A) 5. Laparoscopic ovarian drilling may be considered in women with clomiphene-resistant PCOS, particularly when there are other indications for laparoscopy. (I-A) Surgical risks need to be considered in these patients. (III-A) 6. In vitro fertilization should be reserved for women with PCOS who fail gonadotropin therapy or who have other indications for IVF treatment. (II-2A).
Key Words: Polycystic ovarian syndrome, infertility.
*Fellowship in Infertility, Tehran university of Medical Sciences, Iran.
**Associate Professor, Department of infertility, Tehran University of Medical Sciences, Iran.

 

 
References:

 
1.    Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR ,Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected blackand white women of the southeastern United States: a prospective study.J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078–82.
2.    Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, TsianateliTC, Spina GG, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in theGreek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin EndocrinolMetab 1999;84:4006–11.
3.    Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol  Metab 2000;86:2434–8.
4.    Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women. Clin Endocrinol (Oxf)1999;51:779–86.
5.    The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19–25.
6.    Al-Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004;270:205–10.
7.    Norman RJ, Noakes M, Wu R, Davies MJ, Moran L, Wang JX. Improving reproductive performance in overweight/obese women with effective weight management. Hum Reprod Update 2004;10:267–80.
8.    Norman RJ. Davies MJ. Lord J. Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002;13:251–7.
9.    Hoeger KM. Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol 2007;50:277–94.
10.    Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG 2006;113:1148–59.
11.    Tolino A, Gambardella V, Caccavale C, D’Ettore A, Giannotti F, D’Anto V,et al. Evaluation of ovarian functionality after a dietary treatment in obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2005;119:87–93.   
12.    Bates GW, Whitworth NS. Effect of body weight reduction on plasma androgens in obese, infertile women. Fertil Steril 1982;38:406–9.
13.    Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998;13:1502–5.
14.    Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ,Franks S, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36:105–11.
15.    Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility.7th ed. Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins;2005.
16.    Lobo RA, Gysler M, March CM, Goebelsmann U, Mishell DR Jr. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril 1982;37(2):168–74.
17.    Stamets K, Taylor DS, Kunselman A, Demers LM, Pelkman CL, Legro RS.A randomized trial of the effects of two types of short-term hypocaloric diets on weight loss in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:630–7.
18.    Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in SOGC Clinical Practice Guideline 500 MAY JOGC MAI 2010 overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:812–9.
19.    Huber-Buchholz MM, Carey DGP, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1470–4.
20.    Kafy S, Tulandi T. New advances in ovulation induction. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:248–52.
21.    Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997;3:359–65.
22.    Wu CH, Winkel CA. The effect of therapy initiation day on clomiphene citrate therapy. Fertil Steril 1989;52:564–8.
23.    Sanofi-aventis Canada Inc. Product monograph, Clomid. Revised: July 21 ,2009. April 7, 2006, Submission Control No. 105030. Submission Control No. 13034 6. Available at: http://www.sanofi-aventis.ca/live/ca/en/layout.jsp?scat=526069AB-1A0D-49BB-87BB-310894DBE97E.Accessed March 5, 2010.
24.    ACOG Practice Bulletin 34. Management of infertility caused by ovulatory dysfunction. Obstet Gynecol 2002;99:347–58.
25.    Israel R, Mishell DR Jr, Stone SC, Thorneycroft IH, Moyer DL. Single luteal phase serum progesterone assay as an indicator of ovulation. Am J Obstet Gynecol 1972; 112:1043–6.
26.    Neveu N, Granger L, St.-Michel P, Lavoie HB. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction and achievement of pregnancy in 154 women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2007;87:113–20.
27.    Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey E. A decade’s experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 1982;37:161–7.
28.    Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Tucker GT, Ledger, WL. Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate.Fertil Steril 2004; 81:1187–93.
29.    Randall JM, Templeton A. Transvaginal sonographic assessment of follicular and endometrial growth in spontaneous and clomiphene citrate cycles. Fertil Steril 1991; 56:208–12.
30.    Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Matulich EM. Relationship of endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles: effect of clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin. Fertil Steril 1993; 59: 756–60.
31.    Kolibianakis EM, Zikopoulos KA, Fatemi HM, Osmanagaoglu K, Evenpoel J, Van Steirteghem A, et al. Endometrial thickness cannot predict ongoing pregnancy achievement in cycles stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination. Reprod Biomed Online 2004;8:115–8.
32.    Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Hum Reprod Update 1996;2:483–506.
33.    Racette L, Casson P, Claman P, Zackon P, Casson E. Bilateral visual disturbances in patients on clomiphene citrate arise from the central nervous system. Fertil Steril 2010;93:1169–72. Epub 2009, Jan 9.
34.    Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994;331:771–6.
35.    Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996;335:617–23.
36.    Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:139–46.
37.    Velazquez E, Acosta A, Mendoza SG. Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1997;90:392–5.
38.    Essah PA, Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006;86:230–2.
39.    Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;338:1876–80.
40.    Kocak M, Caliskan E, Simsir C, Haberal A. Metformin therapy improves ovulatory rates, cervical scores, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77:101–6.
41.    Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001;75:310–5.
42.    Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17:2858–64.
43.    Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327(7421):951–3.
44.    Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Takacs Witkop C. Use of metformin in polycystic ovary syndrome A metaanalysis. Obstet Gynecol  2008;111:959–68.
45.    Ng EH, Wat NM, Ho PC. Effects of metformin on ovulation rate,hormonal and metabolic profiles in women with clomiphene-resistant polycystic ovaries: a randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Hum Reprod 2001;16:1625–31.
46.    Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al. Clomiphene, metformin or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356:551–66.
47.    Sahin Y, Yirmibes U, Kelestimur F, Aygen E. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113:214–20.
48.    Hwu YM, Lin SY, Huang WY, Lin MH, Lee RK. Ultra-short metformin pretreatment for Clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome.Int J Gynecol Obstet 2005; 90:39–43.
49.    Siebert TI, Kruger TF, Steyn DW, Nosarka S. Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review. Fertil Steril 2006;86:1432–7.
50.    Moll E, Korevaaur JC, Bossuyt PMM, van der Veen F. Does adding metformin to clomifene citrate lead to higher pregnancy rates in a subset of women with polycystic ovary syndrome? Human Reprod 2008;23:1830–4.
51.    Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:524–9.
52.    Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril 2006;85:1002–9.
53.    Khattab S, Mohsen IA, Foutouh IA, Ramadan A, Amaz M, Al-Inany H. Metformin reduces abortion in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2006;22:680–4.
54.    Guzick DS. Ovulation induction management of PCOS. Clin Obstet Gynecol 2007;50:255–67.
55.    Heijnen EMEW, Eijkemans MJC, Hughes EG, Laven JSE, Macklon NS,Fauser BCJM. A meta-analysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006;12:13–21.Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome
56.    MAY JOGC MAI 2010 501 56. Stein IF, Cohen MR. Surgical treatment of bilateral polycystic ovaries.Am J Obstet Gynecol 1939;38:465–73.
57.    Buttram VC Jr, Vaquero C. Post-ovarian wedge resection adhesive disease.Fertil Steril 1975;26:874–6.
58.    Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P. Laparoscopic ‘drilling’ by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD001122.
59.    Bayram N, van Wely M, Kaaijk EM, Bossuyt PM, Veen van der F. Using an electrocautery strategy or recombinant follicle stimulating hormone to induce ovulation in polycystic ovary syndrome: randomized controlled trial.BMJ 2004;328:192.
60.    Mercorio F, Mercorio A, Di Spiezio Sardo A, Barba GV, Pellicano M,Mappi C. Evaluation of ovarian adhesion formation after laparoscopic ovarian drilling by second-look minilaparoscopy. Fertil Steril 2008;89:1229–33.
61.    Gjonnaess H. Ovarian electrocautery in the treatment of women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Factors affecting the results. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:407–12.
62.    Bayar U, Basaran M, Kiran S, Coskun A, Gezer S. Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2006;86:1447–51.
63.    Mitwally MFM, Casper RF. Use of aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 2001;75:305–9.
64.    Al-Fozen H, Al-Khadouri M, Tan SL, Tulandi T. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation.Fertil Steril 2004;82:1561–3.
65.    Badawy A, Elnashar A, Totongy M. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial.Fertil Steril 2009;92:1355–9. Epub2008 Aug 9.
66.    Health Canada Endorsed Important Safety Information on Femara (letrozole). Published November 17, 2005. Available at:http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2005/femara_hpc-cps-eng.php. Health Canada website Accessed July 31, 2007.   
67.    Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins. Fertil Steril 2005;84:S95.
68.    Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N, Forman R, Hitkari J, et al.Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006;85:1761–5.
69.    Woolf SH, Battista RN, Angerson GM, Logan AG, Eel W. Canadian Task Force on Preventive Health Care. New grades for recommendations from the Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2003;169:207–8.
 

 





 


برای نظر دادن ابتدا باید به سیستم وارد شوید. برای ورود به سیستم اینجا کلیک کنید.