مقالات

اندومتریوز: مکانیسم‌های ناباروری

دکتر سهیلا عارفی  ۱۳۹۱/۰۵/۰۲
  فایلهای مرتبط
زمینه و هدف: اندومتریوز به لانه گزینی بافت اندومتر شامل بافت استروما و بافت اپی‌تلیالی در خارج از رحم اطلاق می‌شود. تئوری‌های زیادی جهت بروز اندومتریوزیس وجود دارد که علاوه بر تئوری Menstruation retrograde و متاپلازی سلومیک عواملی چون بروز غیرطبیعی آنتی‌ژن‌های HLA DR اینتگرین‌ها، توکسین‌های محیطی، فعالیت NK ها و فعالیت ماکروفاژها، شیفت TH1 به TH2، اشاره کرد. به‌هر صورت اندومتریوز با مکانیسم‌های زیادی از جمله کاهش تعداد و کیفیت تخمک و کاهش کیفیت جسم زرد، کاهش کیفیت جنین و سقط باعث اختلال در باروری شده و باعث ناباروری می‌شود. در این مجال به جزئیات مکانیسم‌های ایمونولوژیک ناباروری در اندومتریوز خواهیم پرداخت.

زمینه و هدف
 
اندومتریوز به لانه گزینی بافت اندومتر مشتمل بر بافت استروما و بافت اپی‌تلیالی در خارج از رحم اطلاق می‌شود. اندومتریوز یکی از شایع‌ترین دلایل ناباروری و اختلال در لانه گزینی می‌باشد. هنوز علت ایجاد و درمان قطعی آن مبهم است. اندومتریوز زندگی اجتماعی، روابط زناشویی، باروری بیمار را مختل کرده و زندگی نرمال فرد را بهم می‌ریزد. یکی از علایم مهم این بیماری، یعنی درد لگنی، سال‌ها به غلط به عنوان یک مسئله سایکولوژیک در نظر گرفته می‌شد. اندومتریوز دلیل شایع 10% از موارد درد لگنی مزمن می‌باشد. شیوع اندومتریوز در موارد درد لگنی مزمن سیکلیک و غیر سیکلیک 70-90% گزارش شده است. مطالعهKresch  و همکارانش نشان داد که از 850 بیمار که به علت درد مزمن (بیش از شش ماه ) به کلینیک مراجعه و تحت لاپاراسکوپی قرار گرفتند 92% اندومتریوز یا چسبندگی داشته‌اند.1
اندومتریوز 8-5% نوجوانان و 12-8% خانم‌ها در سنین باروری را درگیر می‌کند. مطالعات اخیر ارتباط آلاینده‌های محیطی مانند هیدروکربن‌های اروماتیک، فلزات سنگین و مواد شیمیایی مختل کننده هورمون‌ها و بروز اندومتریوز و اختلال در سیستم ایمنی و سیستم هورمونی را نشان داده است.
ناباروری و مکانیسم‌های آن
اندومتریوز یکی از دلایل مهم ناباروری محسوب می‌شود گرچه بحث‌های زیادی وجود دارد تا ارتباط اندومتریوز و نازایی را ثابت کند و بیشتر بررسی‌ها نشانگر این ارتباط بر اساس آنالیزهای گذشته‌نگر یا متقاطع استوار می‌باشد. به‌هر صورت در  20-10% بیماران نابارور و در 80%-50 از موارد ناباروری بدون علت دیده شده است.2
هنگامی که اندومتریوز متوسط تا شدید باشد، تخمدان‌ها را مبتلا ساخته و سبب چسبندگی و مانع تحرک لوله، رحم و تخمدان می‌شود که این تغییرات با ناباروری و کم باروری همراه خواهد بود گرچه مکانیسم‌های متعددی مانند اختلال عملکردی تخمک‌گذاری، نارسایی لوتئال، سندرم عدم پارگی فولیکول لوتئینیزه، سقط مکرر و تغییر ایمنی بدن و التهاب درون صفاقی نیز مطرح شده‌اند. بررسی‌ها نشان می‌دهد که میزان باروری ماهانه در بیماران مبتلا به اندومتریوز خفیف کمتر از حد طبیعی است (11-5% در مقابل 25% جمعیت عمومی). هم‌چنین نشان داده شد که میزان باروری در بیماران مبتلا به اندومتریوز ناچیز تا خفیف 18% و در بیماران مبتلا به ناباروری بدون علت 7/23% بوده است. به‌هر صورت هنوز مشخص نیست که صرف وجود اندومتریوز صفاقی ارتباط مستقیم با ناباروری داشته باشد. به‌هر صورت به‌دلیل اختلال غددی ناشی از آن مانند عدم تخمک‌گذاری، رشد و تکامل فولیکولی توام باکاهش رشد فولیکول، کاهش میزان استرادیول در گردش خون طی مرحله پیش از تخمک‌گذاری، اختلال رد الگوی اوج هورمون جسم زرد (پروژسترون)، لکه بینی قبل از پریود، سندرم عدم پارگی فولیکول لوتئینیزه، گالاکتوره و هیپرپرولاکتینمی می‌باشد در واقع نارسایی فاز لوتئال توام با کاهش میزان استروژن و پروژسترون، بیوپسی خارج از فاز هورمونی اندومتر و انحراف در بیان اینتگرین در اندومتر زنان مبتلا به اندومتریوز در بعضی از مطالعات تایید شده است.
ارزش تشخیص اندومتریوز در مواردی که منجر به انسداد لوله‌های رحمی نشده مورد اختلاف نظر است. از نظر تئوری اندومتریوز حتی بدون چسبندگی و اختلال در آناتومی لگن می‌تواند با افزایش انواع سایتوکین‌ها از جمله فاکتور نکروز کننده تومور، سبب تغییر در باروری می‌شود. این واسطه‌های التهاب با تغییر محیط صفاق درون لوله رحم یا درون رحم سبب تاثیر نامطلوب در باروری، رشد و تکامل اولیه رویان یا لانه گزینی شود. به همین سبب درمان دارویی جهت تنظیم این سیتوکین‌ها می‌تواند به درمان در این بیماران کمک کند. مطالعات نشان داده است که استفاده از پروتیین نوترکیب اتصال یابنده بهα  TNF و یا تزریق داخل صفاقی یا زیر جلدی اینترفرون B2α، سبب کوچک‌تر شدن ضایعات اندومتریوتیک در موش صحرایی آزمایشگاهی می‌شود. هم‌چنین کاربرد آنتاگونیست‌های گیرنده لکوترین در بیماران مبتلا به اندومتریوز و پنتوکسی فیلین به مدت 12 ماه، 800 میلی‌گرم روزانه باعث باروری بالایی (31%) در مقابل گروه شاهد (5/18%) می‌شود. 
ارتباط سقط و اندومتریوز
ارتباط سقط و اندومتریوز در بررسی‌های گذشته‌نگر یا بدون گروه کنترل نشان داده شده است. این مطالعات عموما دچار نقایص متدولوژیک بوده‌اند. بر اساس بررسی‌های کنترل شده گذشته‌نگر هیچ‌گونه شواهدی دال بر ارتباط اندومتریوز و سقط و سقط مکرر وجود ندارد. به‌هر صورت به دلیل هیپرپرولاکتینمی، نارسایی فاز لوتئال توام با کاهش میزان استروژن و پروژسترون، عدم تخمک‌گذاری، رشد و تکامل  فولیکولی توام با کاهش رشد فولیکول، کاهش میزان استرادیول در گردش خون طی مرحله پیش از تخمک‌گذاری سقط در این بیماران شیوع بالایی داشته و از این نظر بایستی تحت کنترل باشند.
اختلالات ایمینولوژیک مرتبط با اندومتریوز و ناباروری منتج از آن 
اینتگرین‌ها در بروز اندومتریوز در مراحل اولیه نقش مهمی دارند. اینتگرین‌ها رسپتورهای سطحی سلول با ساختمان گلیکوپروتیینی هستند و در اتصال بافت‌های اندومتر به اکسترا سلولار ماتریکس موثر می‌باشند.1 اختلال سیستم ایمنی نقش  مهمی را در پیشرفت و پاتوژنز بیماری دارد. قبل از ایجاد اندومتریوزیس یک کاهش فعالیتNK  ها و کاهش فعالیت ماکروفاژها به چشم می‌خورد که در واقع یکی از دلایل موثر در ایجاد اندومتریوز به‌شمار می‌روند. در واقع در بیماران مستعد به اندومتریوزیس در ابتدا یک کاهش پاسخ نوتروفیل‌ها به تحریکات اولیه اندومتر وجود دارد و سپس پس از گسترش اندومتریوزیس پاسخ گرانولوسیت‌ها به طور ثانویه قوی‌تر خواهد بود. هم‌چنین بروز غیر طبیعی آنتی‌ژن‌های HLA DR در سلول‌های گلاندولار و عدم شناسایی سلول‌های اکتوپیک توسط  سیستم ایمنی را می‌توان از عوامل مستعد کننده بروز اندومتریوز قلمداد کرد. از عوامل دیگر می‌توان از توکسین‌های محیطی مانند بعضی هیدروکربن‌ها و دی‌اکسین‌ها که باعث اختلال در سیستم ایمنی می‌شود نام برد. هم‌چنین در مطالعات دیگری، پلی‌مرفیسم VEGF و Killer cell immunoglobulin-like ((KIRs receptors را در بروز اندومتریوز موثر دانسته‌اند.4و3 به‌هر صورت پس از بروز اندومتریوز، افزایش گلبول‌های سفید خون، سیتوکین‌ها، فاکتورهای رشد و فاکتورهای آنژیوژنیک اتفاق می‌افتد که در گسترش بعدی اندومتریوز موثر است. مطالعات نشان می‌دهد که در اندومتریوز غلظت فاکتور Neopterin (NPT) که موید فعالیت منوسیت‌ها می‌باشد افزایش می‌یابد.5 هم‌چنین شیفت TH1 به TH2 و افزایش سیتوکین‌های التهابی مثلIL-4  و IL-10 در بافت‌های اندومتریوز باعث تسهیل لانه گزینی در این بافت‌ها می‌شود که این تغییرات می‌تواند باعث ناباروری شده و هم‌چنین روی نتایج حاملگی در بیماران تحت IVF تاثیر بگذارد.6 Sel’kov SA و همکارش نشان دادند تزریق IL-2 و IF-γ در مایع پریتونئال موش‌هایی که در آن‌ها اندومتریوزیس القا شده باعث پسرفت اندومتریوز در 60-50% می‌شود.7 Down regulate شدن IL-18 در بافت‌های اندومتریوز و غیر اندومتریوز نیز در پاتوژنزیس این بیماری و ناباروری بعدی موثر دانسته شده است. ثابت شده است که آنتی‌بادی ضدFSH  در این بیماران بالاتر از حد طبیعی می‌باشد. هم‌چنین اختلال بروز رسپتور پرولاکتین در اندومتر یکی از دلایل کاهش لانه گزینی و ناباروری در این بیماران محسوب می‌شود. هم‌چنین نشان داده شد که در اندومتریوز پیشرفته، درصد کمتری از سلول‌های لنفوسیتCD3+CD8-  برای IF-γ و درصد بیشتری از سلول‌های  CD14+ برای MCP-1 مثبت بوده‌اند. پس از ایجاد اندومتریوز تغییر در فعالیت ایمنی سلولی و هومورال مشاهده می‌شود. این تغییرات شامل ایجاد آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژن‌های بافت اندومتر مثل آنتی‌لامینین، آنتی‌اندومتریال آنتی‌بادی و آنتی‌ فسفولیپید آنتی‌بادی می‌باشد. افزایش آنتی‌بادی ضد اندومتر در پیش‌بینی اندومتریوز ارزش بالایی داشته و از حساسیت و اختصاصیت بالایی (87%) برخوردار است. افزایش فعالیت ماکروفاژها پس از گسترش اندومتریوز باعث کاهش حرکت اسپرم، فاگوسیتوز اسپرم، افزایش فاکتورهای رشد سلولی و افزایشTNF-α  می‌شود. به‌دلیل شیوع هایپرپرولاکتینمی و هم‌چنین با افزایش میزان سیتوکین‌های التهابی در مایع فولیکولی در اندومتریوزیس با کاهش تعداد و کیفیت تخمک و کاهش کیفیت  جسم زرد، کاهش کیفیت جنین و افزایش تعداد سقط همراه است. به‌دلیل کاهش بروز اینتگرین‌ها و pinopodsها در اندومتر و اندومتر پلی‌پلوئید کاهش لانه گزینی را خواهیم داشت. در مطالعات بسیاری به همراهی اندومتریوز با سطح بالاتری از اتو آنتی‌بادی‌ها مانند آنتی‌بادی‌های ضد تیرویید در مقایسه با دلایل دیگر ناباروری اشاره شده است.Haller  و همکارانش در سال 2006 نشان دادند که اندومتریوز در مقایسه با دلایل دیگر ناباروری با سطح بالاتری از اتو آنتی‌بادی‌ها مانند آنتی‌بادی‌های ضد تیرویید همراه است.8 در این مطالعه نشان داده شد که سطح این آنتی‌بادی‌ها پس از اینداکشن اوولاسیون کاهش می‌یابد که می‌تواند مربوط به اثر احتمالی داروهای تحریک تخمـک‌گذاری
 در ساپرس ایمنی هومورال باشد. هم‌چنین Reimand و همکارانش در بررسی 108 بیمار مبتلا به IVF failure نشان داد که در بیماران مبتلا به اندومتریوز و بیماران مبتلا بهPCO  و بیماران با ناباروری بدون علت، شیوع اتو آنتی‌بادی‌ها بیشتر می‌باشد.8
گرچه در مطالعه Petta و همکارانش نشان داده شد که میزان آنتی‌بادی‌های ضد تیرویید در بیماران اندومتریوز و غیر اندومتریوز یکسان می‌باشد.9
هم‌چنین به نقش آنتی‌بادی ضد لامینین (لامینین به عنوان یک گلیکوپروتیین تشکیل دهنده مامبران بازال) در ناباروری و سقط نیز در مطالعات اشاره شده است. به همراهیCA 125  و اندومتریوز، کانسر تخمدان و ارزش آن در پی‌گیری بیماری در مطالعات مختلف اشاره شده است.
در اندومتریوزیس تغییر مکانیسم‌های ناباروری در اندومتریوز متعدد می‌باشد.Amaral در بررسی خود نشان دادند که بین میزانCA 125  در سرم و مایع پریتونال و شدت آندومتریوز ارتباط وجود دارد. اندومتریوز ماهیت وابسته به هورمون دارد و با تحریک هورمونی شعله‌ور می‌شود.10 به همین علت تصور می‌رود با استفاده از داروهای تحریک تخمک‌گذاری به‌خصوص در سیکل IVF/ICSI فعالیت این بیماری تشدید شده و احتمالا روی میزان 125 CA و آنتی‌لامینین و آنتی‌اندومتریال به عنوان یک مارکر سرمی مهم تاثیر بگذارد.
نتیجه‌گیری نهایی
اندومتریوز علاوه بر ایجاد چسبندگی و اختلال در آناتومی لگنی باعث یک‌سری اختلالات ایمونولوژیک می‌شود که این تغییرات سبب تغییر در باروری می‌شود. این واسطه‌های التهاب با تغییر محیط صفاق درون لوله رحم یا درون رحم سبب      تاثیر نامطلوب در باروری، رشد و تکامل اولیه رویان یا لانه گزینی شود.
 

 
 
Abstract:

Endometriosis: Mechanisms of Infertility
Arefi S. MD.*
Introduction & Objective: The endometriosis is a gynecological disease, characterized with the presence of endometrial lesions, composed of endometrial epithelial and stromal cells outside uterus. Aberrant expression of HLA-DR antigen, adhesion molecules (integrins), decreased NK activity and macrophage activity dioxins, VEGF polymorphism, polymorphism in killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) are responsible, in part, for genetic susceptibility to endometriosis. We discuss about the negative effects of these immunological changes on folliculogenesis, ovulation, oocyte quality, early embryonic development and implantation in women with endometriosis which suggest that infertility in endometriosis patients may be due to alterations within the follicle or oocyte, resulting in embryoes with decreased ability to implant.
Key Words: Endometriosis, immunology.
*Assistant Professor, Reproductive Biotechnology Research center, Reproductive Endocrinology Department, Avesina Research Institute

 
 

 
References:

 
1.    Kresch A. New technique in evaluating chronic pelvic pain: The mind body relationship 850 laparascopies. Presented at the world congress of gynaecological endoscopy, Washington DC,15-19 November 1989
2.    Gymyrek GB, Sieradzka U, Goluda M, Sozanski R, Jerzak M, Zbyryt I, Chrobak A, Chemonska-Soyta A, Flowcytometric evaluation of intracellular cytokine synthesis in peripheral mononuclear cells of women with endometriosis. Immunol Invest, 2008, 37(1):43-61.
3.    Schenone S, Bondavalli F, Botta M. Antiangiogenic agents: an update on small molecule VEGFR inhibitors.Curr Med Chem. 2007;14(23):2495-516.
4.    Kitawaki J, Xu B, Ishihara H, Fukui M, Hasegawa G, Nakamura N, Mizuno S, Ohta M, Obayashi H, Honjo H. Association of killer cell immunoglobulin-like receptor genotypes with susceptibility to endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2007 Dec;58(6):481-6.
5.    Sikora J, Anasz-Kondera Z, Mielczarek-Palacz A, Witek A Monocyte activity after stimulation by serum of women with endometriosis, Ginekol Pol. 2007 Oct;78(10):772-6.
6.    Gmyrek GB, Sieradzka U, Goluda M, Gabrys M, Sozanski R, Jerzak M, Zbyryt I, Chrobak A, Chełmonska-Soyta A. Flow cytometric evaluation of intracellular cytokine synthesis in peripheral mononuclear cells of women with endometriosis, Immunol Invest. 2008;37(1):43-61.
7.    Sel'kov SA, Pavlov RV. Comparative efficiency of intraperitoneal interleukine-2 and interferon-A in rats with experimental endometriosis. Bull Exp Biol Med. 2007 Mar;143(3):363-7.
8.    Haller K, Sarapik A, Talja I, Salumets A, Uibo R. Controlled ovarian hyperstimulation changes the prevalence of serum autoantibodies in in vitro fertilization patients. Am J Reprod Immunol. 2006 Nov-Dec;56(5-6):364-70
9.    Petta CA, Arruda MS, Zantut-Wittmann DE, Benetti-Pinto CL, Thyroid autoimmunity and thyroid dysfunction in women with endometriosis.   Hum Reprod. 2007 Oct;22(10):2693-7. Epub 2007 Aug 24.
10.    Amaral VF,et al, Positive correlation between serum and peritoneal fluid CA-125 levels in women with pelvic endometriosis
 

 






 


برای نظر دادن ابتدا باید به سیستم وارد شوید. برای ورود به سیستم اینجا کلیک کنید.