مقالات

مامایی

ترجمه و تلخیص: دکتر مهتاب مرجانی  ۱۳۹۱/۰۵/۰۲
  فایلهای مرتبط
زمینه و هدف: یادداشت نگارنده:‌ مطلبی که در ذیل مطالعه می‌کنید برگرفته از مقاله‌ای مروری تحت عنوان Thrombophilia and pregnancy، تألیف Michael J Kupferminc می‌باشد که بخش‌های مربوط به ارتباط پره‌اکلامپسی و ترومبوفیلی از آن اقتباس شده‌اند و رفرانس‌های مقاله اصلی در مورد هر مطلبی در انتهای مقاله ذکر شده‌اند. خلاصه: حاملگی وضعیتی از افزایش انعقادپذیری است و لذا دامنه ترومبوفیلی، تمایل به ایجاد لخته، سریعاً در ارتباط با حاملگی قرار گرفته است. اخیرا ارتباط زیادی بین عوارض وخیم بارداری همچون پره‌اکلامپسی و مرگ جنین و محدودیت رشد و کنده شدن جفت با ترومبوفیلی عنوان می‌شود و همچنین سقط مکرر. واضح است که ترومبوآمبولی در بارداری همچون زمان غیربارداری، مستقیما تحت تأثیر ترومبوفیلی است. در این نوشته به ارتباط پره‌اکلامپسی و ترومبوفیلی می‌پردازیم.

زمینه و هدف
 
ترومبوفیلیا وضعیت‌های ارثی یا اکتسابی هستند که فرد را مستعدترومبوآمبولی می‌کنند. نقصان پروتیین‌های S, C و آنتی‌ترومبین اختلالات نادری هستند که هریک در 3% افراد مبتلی به ترومبوز یافت می‌شوند. از جمله مواردی که فرد را مستعد اختلالات عروقی محیطی و نیز پره‌اکلامپسی می‌کند هایپرهموسیستینمی می‌باشد.5-1 هموسیستئین عامل خطر مستقلی برای آترواسکلروزو سکته مغزی، بیماری‌های عروق. محیطی و قلبی– عروقی می‌باشد و غلظت آن تحت تأثیر عوامل تغذیه‌ای همچون کمبود فولات، B6 و نیز B12 است. ضمنا غلظت آن تحت تأثیر عوامل ژنتیکی چون کمبود Cystationine beta- synthase و موتاسیون C677MTHFR6 می‌باشد. به احتمال زیاد عوارض بارداری چون پره‌اکلامپسی و IUGR تحت تأثیر اختلال در تکامل جفت و هموستاز و گردش خون مادری- جنینی ناکافی می‌باشند. اخیرا آشکار شده که اختلال عملکرد اندوتلیال، انقباض عروقی، ایسکمی جفتی و تشدید انعقاد می‌توانند منجر به تکامل غیرطبیعی جفت و در نتیجه جریان خون مادری- جنینی و پرفوزیون جفتی ناکافی شوند.7 در یک حاملگی طبیعی تروفوبلاست به شریان‌های اسپیرال که جدار عضلانی خود را از دست داد و شل شده‌اند و اجازه حداکثر جریان خون به جفت را می‌دهند،‌ تهاجم می‌کنند و تعامل ناهنجار مادری- جنینی در حاملگی‌های غیرعادی منجر به تهاجم تروفوبلاستیک غیرطبیعی و عروق کوچک تنگ  می‌شود. متعاقبا و اسکولوپاتی و ترومبوز ثانویه به           افزایش انعقادپذیری منجر به خون‌رسانی ناکافی به فضاهای بین‌پرزی، پره‌اکلامپسی، انفارکت جفتی IUGR، کنده شدن جفت و IUFD می‌شود. پاتولوژیست‌های جفتی اصطلاح واسکولوپاتی جفتی را که شامل نفوذ سطحی اندووسکولارتروفوبلاست‌ها به عروق مارپیچی و روند ترومبوزی و آتروز حاد در شریان‌های مارپیچی و یا فضای بین پرزی است به کار می‌برند. از نظر بالینی وسکولوپاتی جفتی همراه با پره‌اکلامپسی، IUGR، دکولمان، بعضی موارد زایمان زودرس و مرگ جنین است.7
ضایعات عروق جفتی با ماهیتی ترومبوتیک همراهند و خطر ترومبوز در صورت وجود ترومبوفیلیا بالا می‌رود و لذا ارتباط قوی علت و معلولی بین ترومبوفیلیای ارثی و اکتسابی مورد انتظار است.
یافته‌های جفتی مرتبط با ترومبوفیلیا و عوارض بارداری
گروهی از فلسطین اشغالی8 یافته‌های جفتی را در زنان دچار عوارض شدید حاملگی که ناقل ترومبوفیلیا بودند و زنانی که با وجود عوارض شدید بارداری ترومبوفیلیا نداشتند مقایسه کردند.8 68 زن با حاملگی تک‌قلو و حاملگی‌هایی که دچار یکی از عوارض پره اکلامپسی IUGR، دکولمان و IUFD بودند تشکیل می‌دادند. آن‌ها پس از زایمان از بابت وجود موتاسیون‌های فاکتور V لیدن، MTHFR و ژن پروترومبین و کمبودهای پروتیین‌های S, C و آنتی‌ترومبین بررسی شدند. تمام آن‌ها از بابت وجود آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی‌ها منفی بودند. 32 زن ناقل ترومبوفیلیا بودند و 36 زن نبودند. تمام جفت‌ها توسط یک پاتولوژیست که از جواب ارزیابی ترومبوفیلیا بی‌خبر بود بررسی شدند. هیچ تفاوتی از بابت سن مادر، پاریتی، نوع عارضه بارداری و نسبت وزن جنین به جفت بین دو گروه وجود نداشت. تعداد زنانی‌که انفارکت‌های جفتی داشتند در زنان دچار ترومبوفیلیا واضحا بیشتر بود (72% در مقابل 36%، 01/0P<) و همین‌طور تعداد زنانی‌که انفارکت‌های متعدد داشتند (05/0P<). انسیدانس جفت‌هایی که دچار نکروز فیبرینویید عروق دسیدوال بودند نیز در زنان دچار ترومبوفیلیا به طور آشکاری بالاتر بود (05/0P<) هر چند در مطالعه ای که اخیرا با طراحی بسیار مشابه این مطالعه برای بررسی هیستولوژی جفتی و ترومبوفیلیا در زنان دچار عوارض شدید بارداری انجام شد تفاوتی در هیچ نوع عارضه جفتی بین زنان دچار ترومبوفیلیا و غیر مبتلا به ترومبوفیلیا پیدا نشد.9 در هر حال میزان بالایی (50%) از انفارکت‌های جفتی و ترومبوز در تمام زنان مورد مطالعه پیدا شد.9 به طور مشابه پاتولوژی جفتی در پره‌اکلامپسی با شروع زودهنگام و محدودیت رشد جنین در زنان مبتلا و غیرمبتلا به ترومبوفیلیا مشابه بودند هرچند پاتولوژی‌های متعدد یافت شد.10 آریاس و همکاران11 13 زن با ضایعات ترومبوتیک جفتی را مطالعه کردند. تمام زنان عوارضی چون پره‌اکلامپسی، پره‌ترم لیبر و IUGR و مرده‌زایی داشتند. در 10 مورد از  13 نفر (77%) ترومبوفیلیای ارثی یافت شد. هفت نفر برای موتاسیون‌های فاکتور V لیدن هتروزیگوت بودند و سه نفر نقصان پروتیین S داشتند. برجسته‌ترین ضایعه جفتی ترومبوز رگ اصلی، انفارکت‌ها، هیپوپلازی ترومبوز شریان ماریپیچی و رسوب فیبرین قبل از پرزهای جفتی بودند. میزان بالای ضایعات جفتی که در هر دو گروه زنان مبتلا و غیر مبتلا به ترومبوفیلی یافت شد بیانگر دشواری پیدا کردن اختلاف بین این دو گروه و نیز احتمال وجود انواع ناشناخته‌ای از ترومبوفیلیا می‌باشد و لازم به ذکر است که تمام این گزارشات مجموعه‌ای از انواع عوارض وخیم بارداری و نه فقط پره‌اکلامپسی را در بر می‌گرفتند.
ترومبوفیلیای اکتسابی
سندرم آنتی‌فسفولیپید و عوارض بارداری
این سندرم نوعی وضعیت اکتسابی اتوایمیون است که با بعضی علایم و آنتی‌بادی‌ها در گردش خون مشخص می‌شود. وجود لوپوس آنتی‌کوآگولان و آنتی‌کاردیولیپین آنتی‌بادی‌ها در ارتباط با سقط مکرر، ترومبوز، پره‌اکلامپسی، IUGR و کنده شدن جفت می‌باشد، اختصاصی‌ترین نمای بالینی شامل ترومبوزهای شریانی و وریدی و سقط مکرر و مرگ جنین در سه ماهه دوم و سوم و ترومبوسیتوپنی اتوایمیون می‌باشد. سندرم آنتی‌فسفولیپید همراه است با ترومبوز عروق جفتی،14-12 وسکولوپاتی در دسیدوا، رسوب فیبرین بین پرزها و انفارکت‌های جفتی.16و15 این تغییرات پاتولوژیک در جفت می‌توانند منجر به سقط، IUGR، مرده‌زایی و پره‌اکلامپسی شدید زودرس شوند. در ارتباط با مرگ جنین تا 20% موارد از دست دادن مکرر بارداری، بررسی لوپوس آنتی‌کوآگولان و آنتی‌کاردیولیپین مثبت است.22-17 ارتباط بین سندرم آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی و پره‌اکلامپسی در مطالعات متعددی نشان داده شده.29-23 در یک گروه 300 تایی بیماران مبتلا به پره‌اکلامپسی شدید که توسط گروه آمستردام27 گزارش شد، مجموعا در 21% موارد آنتی‌کاردیولیپین آنتی‌بادی مثبت بود، که این میزان در کسانی‌که قبل از 28 هفته بارداری زایمان کردند 4/27% و در کسانی‌که بعد از 28 هفته زایمان کردند 3/19% بود. هرچند نظر به موارد تیترهای IgG‌ و IgM مثبت ضعیف در زنان سالم گروه کنترل که داوطلبانه در مطالعه شرکت کردند که در حدود 20% موارد را تشکیل می‌داد مولفان تصمیم گرفتند که رقم واقعگرایانه آنتی‌کاردیولیپین آنتی‌بادی مثبت در گروه بیماران مبتلا به پره‌اکلامپسی شدید16% است26 که با سایر مطالعات30-28و25 هم‌خوانی دارد. ضمنا باید ذکر شود که مطالعات متعددی هم وجود دارند که ارتباطی بین پره‌اکلامپسی و سندرم آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی ذکر نکرده‌اند.33-31 اما از آنجا که اکثر مطالعات ارتباط بین پره‌اکلامپسی با شروع زود هنگام سندرم آنتی‌فسفولیپید را ذکر کرده‌اند بررسی این بیماران می‌تواند به مقاصد درمانی برای بارداری‌های بعدی انجام پذیرد. ضمنا خطر IUGR نیز در این بیماران بالا (در حدود 30%) است.35و34و23 در یک مطالعه 24% مادرانی که بچه های IUGR به دنیا آوردند از بابت آنتی‌کاردیولیپین مثبت متوسط تا زیاد بودند.36

ترومبوفیلیای ارثی و عوارض بارداری مانند پره‌اکلامپسی شدید
دکر و همکاران زنان مبتلا به پره‌اکلامپسی شدید را 10 هفته پس از زایمان از بابت ترومبوفیلیای ارثی یا اکتسابی بررسی کردند.26
میزان بالایی از نقصان پروتیین‌ S، APCR، هایپر-هموسیستیین و وجود IgM، IgG آنتی‌کاردیولیپین یافت شدند. دیزون تاونسون و همکاران37 و نگی (Nagy) و همکاران نیز وجود پروالانس بالای موتاسیون‌های فاکتور V لیدن را در زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید در مقایسه با گروه کنترل گزارش نمودند. در مطالعه دیزون- تاونسون و همکاران37 158 زن باردار نولی‌پار حدود 33 هفته و دچار پره‌اکلامپسی شدید با 403 زن ترموتنسیو مقایسه شدند. نگی و همکاران در مجارستان38 در 69 زن دچار پره‌اکلامپسی شدید وجود موتاسیون فاکتور V را در مقایسه با 71 زن سالم در گروه کنترل شرح دادند. ریگو و همکاران39 120 زن دچار پره‌اکلامپسی شدید را مطالعه کردند که 72% آن‌ها نولی‌پار بودند و آن‌ها را با 101 زن سالم که از بابت سن و پاریته هم‌خوانی داشتند مقایسه کردند. 3/18% زنان دچار پره‌اکلامپسی در مقایسه با 3% زنان سالم ناقل موتاسیون‌های فاکتور V بودند (001/0P<). هرچند تفاوتی از بابت هموزیگوت بودن برای MTHFR وجود نداشت. در بین کسانی که دچار موتاسیون‌ فاکتور V بودند احتمال بروز سندرم HELLP بیشتر از کسانی بود که ازاین بابت منفی بودند. کوپفرمین و همکاران مطالعه‌ای به منظور تعیین ارتباط عوارض بارداری با ترومبوفیلیا30 انجام دادند و طی آن 110 زن که طی بارداری دچار عوارضی همچون پره‌اکلامپسی شدید، IUGR (کمتر از 5% پرسنتایل، دکولمان شدید و مرده‌زایی شده بودند را با 110 زن طبیعی که با گروه تحت مطالعه هماهنگ شده بودند به عنوان گروه کنترل مقایسه کردند. تمام 220بیمار حداقل دو ماه بعد از زایمان از بابت تمام انواع ترومبوفیلیای شناخته شده بررسی شدند. 34 نفر از 110 بیمار دچار پره‌اکلامپسی شدید بودند. همه آن‌ها نولی‌پار بودند. موتاسیون‌های فاکتور V لیدن و MTHFR در زنان دچار پره‌اکلامپسی به طور واضحی بالاتر از گروه کنترل بود (26% در مقابل 4/6% و 6/20% در مقابل 2/8%). موتاسیون‌های پروترومبین در زنان دچار پره‌اکلامپسی شایع‌تر نبودند. در مجموع 9/52% بیماران دچار پره‌اکلامپسی شدید در مقایسه با 2/17% در گروه کنترل) موتاسیون‌های ژنتیکی ترومبوفیلیک داشتند. به علاوه در 7/14% از گروه مورد مطالعه انواع دیگر ترومبوفیلیا یافت شد بنابراین پروالانس کلی ترومبوفیلیا در زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید 7/64% (در مقایسه با 18% در گروه کنترل) بود. در زنان دچار IUGR، دکولمان و مرده‌زایی میزان ترومبوفیلیا به ترتیب 4/61%، 70% و 50% بود. میزان پروالانس کلی ترومبوفیلیای شناسایی شده در 110 زن گروه مطالعه 65% (در مقایسه با 18% در گروه کنترل) بود. 15 نفر از 18 نفر زن مولتی پار گروه مورد مطالعه در حاملگی قبلی هم عوارض بارداری داشتند و در 10 نفر از این 15 نفر (67%) ترومبوفیلیا یافت شد. این امر بیانگر میزان بالای عود در زنان دچار ترومبوفیلیا می‌باشد. وان پامیومر و همکاران27 در دانمارک 345 زن با تاریخچه ابتلا به پره‌اکلامپسی شدید قبل از 34 هفته بارداری را شرح دادند که بعد از زایمان بابت وجود ترومبوفیلیا بررسی شدند. گروه کنترل شامل 67 زن سالم با تاریخچه‌ای از حاملگی‌های بی‌عارضه بودند. زنان گروه مورد مطالعه خود به دو گروه زنانی‌که قبل از 28 هفته زایمان کردند و زنانی‌که بعد از 28 هفته زایمان کردند تقسیم شدند. در هر دو زیر گروه و تمام زنان گروه مطالعه میزان بالاتری از مقاومت به پروتیین C فعال شده (APCR) در مقایسه با گروه کنترل ملاحظه شد ولی پرولانس موتاسیون فاکتور V لیدن مشابه گروه کنترل بود. هایپرهموسیستیینمی در زنانی که بیماری شدید داشتند و قبل از 28 هفته زایمان کردند پروالانس بالاتری داشت. کوپفرمینک و همکاران40 63 زن سالم با پره‌اکلامپسی شدید که 54 تای ‌آن‌ها نولی‌پار بودند را با 126 کنترل هماهنگ با گروه مورد مطالعه در مورد وجود ترومبوفیلیا بررسی و مقایسه کردند. باز هم موتاسیون فاکتور V لیدن و موتاسیون‌های MTHFR در زنان گروه مورد مطالعه بسیار شایع‌تر از گروه کنترل بود ولی موتاسیون پروترومبین این‌طور نبود. مجموعا 56% زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید در مقایسه با 19% گروه کنترل نوعی موتاسیون ترومبوفیلیک ارثی داشتند و انسیدانس کلی ترومبوفیلی‌ها در افراد دچار پره‌اکلامپسی شدید 67% بود. زنانی‌که در عین این‌که دچار پره‌اکلامپسی شدید بودند و ترومبوفیلی داشتند زودتر از کسانی‌که ترومبوفیلی نداشتند زایمان کردند و نوزادان کم وزن‌تری به دنیا آوردند (31 هفته در مقایسه با 33 هفته). انسیدانس ترومبوفیلی‌های ترکیبی هم در زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید بیشتر از گروه کنترل بود. ضمنا شناسایی ترومبوفیلیا در چهار نفر از هفت زن مولتی‌پار دچار ترومبوفیلیا (57%) که در حاملگی‌های قبلی هم دچار عوارض بارداری شده بودند نشانگر میزان بالای عود این عوارض در این زنان می‌باشد. فن تمپلهوف و همکاران41 در آلمان موتاسیون‌ها فاکتور V لیدن، پروتیین‌های AT III, S, C، آنتی‌کاردیولیپین و لوپوس آنتی‌کوآگولان را در 61 زن دچار پره‌اکلامپسی شدید (44 نفر) که 32 نفر آن‌ها دچار سندرم HELLP شدند بررسی کردند. شیوع موتاسیون فاکتور V لیدن و هم‌چنین آنتی‌کاردیولیپین و لوپوس آنتی‌کوآگولان در هر دو گروه دچار پره‌اکلامپسی شدید و سندرم HELLP بالاتر بود. لیوینگستون و همکاران42 در ایالات متحده موتاسیون‌های ژنتیکی ترومبوفیلیک را در 110 زن دچار پره‌اکلامپسی شدید و 97 کنترل بررسی کردند. بیشتر زنان نولی‌پار بودندو 60% آن‌ها آفریقایی- آمریکایی بودند. تفاوتی در پروالانس ترومبوفیلیا بین زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید و گروه کنترل یافت نشد و همین‌طور در میزان ترومبوفیلی‌های ژنتیکی جنینی هم تفاوتی مشاهده نشد. لایوری و همکاران در فنلاند43 113زن نولی‌پار دچار پره‌اکلامپسی را که 100 تا از آن‌ها دچار بیماری شدید و 13 نفر دچار بیماری خفیف بودند با 103 نفر گروه کنترل از بابت وجود پلی‌مرفیسم C677T در ژن MTHFR مقایسه کردند. تفاوتی در هموزیگوت بودن برای MTHFR بین دو گروه یافت نشد (3% پره‌اکلامپسی و 6% گروه کنترل). هیگینز و همکاران44 موتاسیون پروترومبین را در 13 زن دچار اکلامپسی و 74 زن دچار پره‌اکلامپسی که از 34 خانواده با ریشه عمدتا انگلوساکسون می‌آمدند بررسی کرد. این افراد با 119 نفر کنترل مقایسه شدند. موتاسیون پروترومبین فقط در یکی از این 34 خانواده پیدا شد و بین افراد گروه مورد مطالعه و گروه کنترل مشابه بود. کوپفرمین و همکاران45 وجود موتاسیون پروترومبین را در 222 بیمار بررسی کردند شامل 55 نفر پره‌اکلامپسی شدید، 25 نفر پره‌اکلامپسی خفیف و سایر عوارض بارداری و آن‌ها را با 156 زن سالم مقایسه کردند. 28 نفر (13%) از بابت موتاسیون پروترومبین هتروزیگوت بودند و این میزان در گروه کنترل 5 نفر (2/3%) بود (001/0P=). میزان شیوع موتاسیون در زنان دچار پره‌اکلامپسی شدید 9% و در گروه کنترل 2/3% بود (4/9-9/0، 8/2OR=، 07/0P=) ارتباط واضحی بین این موتاسیون و IUGR و دکولمان وجود داشت. در گروه مورد مطالعه، شش نفر از 9 زن مولتی‌پار (66%) ناقل موتاسیون در مقایسه با 27 نفر از 112 نفر (24%) مولتی‌پار فاقد موتاسیون (01/0P=) در حاملگی‌های قبلی هم دچار عوارض بارداری شده بودند. کراوس و همکاران46 در آلمان انسیدانس بالاتری از مقاومت به پروتیین C فعال شده در 21 زن دچار سندرم HELLP، شش ماه و 9 سال پس از پایان بارداری، در مقایسه با نمونه‌هایی که از 70 زن سالم غیرباردار گرفته بودند، گزارش کردند.

نوع ملایم یا ناشناس پره‌اکلامپسی و ترومبوفیلیای ارثی
گرندون و همکاران در ایتالیا47 زنان دچار فشارخون بارداری را با 129 کنترل سالم که دارای خواستگاه قومی یکسان بودند مقایسه کردند. 45 نفر پره‌اکلامپسی و 51 نفر فشارخون بالا بدون پروتیینوری داشتند. 76% زنان نولی‌پار بودند. شیوع موتاسیون فاکتور V لیدن و C677TMTHFR در زنان دچار پره‌اکلامپسی به طور بارزی بالاتر بود. بعدا در مطالعه‌ای گرندون و همکاران48 پروالانس موتاسیون‌های پروترومبین و فاکتور V‌ لیدن را در 140 زن (که 62% آنها نولی‌پار بودند) با فشارخون بالا که 70 نفر پروتیینوری داشتند و 70 نفر هم نداشتند. با 216 نفر کنترل مقایسه کردند. موتاسیون‌های فاکتور V و پروترومبین در افراد گروه دچار فشارخون بالاتر از گروه کنترل بود ولی موتاسیون MTHFR در گروه دچار پره‌اکلامپسی و گروه کنترل مشابه بود.
در 70 زنی که پره‌اکلامپسی داشتند موتاسیون‌های MTHFR‌ و پروترومبین در مقایسه با کنترل‌ها بالاتر بود، برخلاف موتاسیون فاکتور V لیدن در بیماران غیرپروتیینوریک ارتباط مهمی با موتاسیون فاکتور V لیدن یافت شد. اوشانسی و همکاران49 در مطالعه‌ای آینده‌نگر 283 زن دچار پره‌اکلامپسی را که 230 نفر آن‌ها پرایمی گراوید بودند با 100 زن نرمال هماهنگ از نظر سنی و 100 زن با فشارخون طبیعی مقایسه کرد. تفاوتی در فرکانس موتاسیون فاکتور V‌ لیدن و موتاسیون‌های MTHFR در مقایسه با گروه کنترل وجود نداشت. شودا و همکاران50 در ژاپن 67 زن را با 98 کنترل مقایسه و افزایش آشکاری در هموزیگوت بودن برای موتاسیون C677MTHFR در زنان دچار پره‌اکلامپسی گزارش کردند.
لنیدوف و همکاران51 در سوئد 50 زن را که قبلا پره‌اکلامپسی داشتند با 50 کنترل مقایسه کردند و دریافتند که میزان پروتیین C فعال در زنان دچار پره‌اکلامپسی واضحا پایین‌تر است ولی تفاوت در موتاسیون فاکتور V اهمیت آماری نداشت. ملو و همکاران52 در ایتالیا پروالانس ترومبوفیلی‌ها را در 46 زن نولی‌پار با پره‌اکلامپسی و در زنانی‌که سابقه از دست دادن جنین در سه ماهه دوم و سوم داشتند بررسی کردند. فرکانس APCR و موتاسیون فاکتور  V‌لیدن به طور واضحی در زنانی‌که پره‌اکلامپسی داشتند سابقه مرگ جنینی داشتند در مقایسه با گروه کنترل بالاتر بود. لنیدکویت و همکاران53 در مطالعه‌ای رتروسپکتیو بر 2480 زن که اوایل بارداری عضو شده بودند نقش موتاسیون فاکتور V لیدن و APCR را بررسی کرد. پروالانس کلی APCR 11% (2480/270 نفر) بود و تفاوتی بین این افراد و سایر افراد مطالعه از بابت پره‌اکلامپسی و IUGR وجود نداشت. اما میزان ترومبوآمبولی وریدی در این 270 نفر هشت برابر 2210 نفر باقیمانده بود. دوگروت و همکاران در هلند54 در مطالعه‌ای گذشته‌نگر 163 زن را که در حاملگی اول پره‌اکلامپسی داشتند با 163 زن کنترل که از نظر سن، گراویدیتی و زمان زایمان هماهنگ شده بودند مقایسه کردند پرولانس موتاسیون فاکتور V لیدن و پروترومبین در دو گروه مشابه بود. موریسون و همکاران در اسکاتلند55 در مطالعه‌ای گذشته‌نگر زنان نولی‌پار دچار پره‌اکلامپسی یا فشارخون بارداری را با گروه کنترل سالم از بابت ترومبوفیلیای ژنتیکی و پلی‌مرفیسم مهارگر فعال‌سازی پلاسمینوژن (PAI-I) مقایسه کردند و تفاوتی بین این گروه‌ها نیافتند. مورفی و همکاران56 584 زن پرایمی گراوید را از بابت موتاسیون‌های FV ‌لیدن و MTHFR بررسی کردند و 7/2% از بابت موتاسیون فاکتور 5‌ لیدن هتروزیگوت و 6/10% از بابت موتاسیون MTHFR هموزیگوت بودند. فرکانس این پلی‌مرفیسم‌ها در کسانی‌که متعاقبا دچار پره‌اکلامپسی شدند (12 نفر) و یا IUGR زیر 100% پرسنتایل پیدا کردند (9 نفر) فرقی نداشت. کیم و همکاران57 در مطالعه‌ای رتروسپکیتو در آمریکا زنان سفیدپوست دچار پره‌اکلامپسی را با گروه کنترل از بابت موتاسیون‌های C677T MTHFR و FVLaden و سیستاتیونین بتاسنتاز بررسی کردند. تفاوتی از بابت این دوموتاسیون‌ چه تک‌تک و چه با هم در زنان دچار پره اکلامپسی خفیف یا شدید یا HELLP وجود نداشت. موتاسیون MTHFR در زنان مولتی‌پار دچار پره‌اکلامپسی 7/15% و در زنان نولی‌پار 9/10% بود که شاید گویای خطر بالاتر عود پره‌اکلامپسی در زنانی‌که دچار این موتاسیون هستند باشد.57 پاورز و همکاران58 پرولانس موتاسیون MTHFR را در 99 زن نولی‌پار دچار پره‌اکلامپسی و 24 زن دچار هایپرتنشن گذرا و 14 زن کنترل و نوزادان آن‌ها بررسی کردند. تفاوتی در پرولانس این موتاسیون بین زنان دچار پره‌اکلامپسی و زنان گروه کنترل و نیز بین نوزادان آن‌ها یافت نشد. لاک میجر و همکاران59 در هلند موتاسیون‌های C677T و A1298C در MTHFR را در ارتباط با پره اکلامپسی بررسی کردند. یک گروه شامل 47 زن دچار پره‌اکلامپسی که با هم قوم و خویش نبودند و گروه دیگر شامل 127 زن دچار پره‌اکلامپسی از خانواده‌هایی که خواهر مبتلا داشند و گروه کنترل شامل 120 زن سالم بود و ضمنا 85 زن دچار پره‌اکلامپسی که وضعیت هموسیستئین آن‌ها معلوم بود از بابت ارتباط بین هایپرهموسیستینمی و موتاسیون C677T بررسی شدند. هیچ یک از دو موتاسیون MTHFR در زنان دچار پره‌اکلامپسی شایع‌تر نبودند و زنان دچار پره‌اکلامپسی و هموسیستیین بالای خون شیوع بالاتری از موتاسیون C677T در مقایسه با زنانی که پره‌اکلامپسی داشتند ولی هایپرهموسیستینمی نداشتند را نشان دادند. ولی در مورد موتاسیون A1298C این امر صادق نبود. زوسترزیل و همکاران60 از هلند و قیصر و همکاران61 از استرالیا تفاوتی از بابت پروالانس دو موتاسیون MTHFR بین زنان گروه کنترل و زنان دچار پره‌اکلامپسی یا سندرم HELLP پیدا نکردند. در حالی‌که هاگ و همکاران62 در زنان دچار پره‌اکلامپسی و هایپرهموسیستینمی گزارش کردند. (تعداد زنان 64 نفر).
مطالعات متعددی حاکی از بالاتر بودن مقدار هموسیستیین در پره‌اکلامپسی می‌باشد. راژکویچ و همکاران63 گزارش کردند که سطوح هموسیستیین در 20 زن دچار پره‌اکلامپسی دو برابر 20 زن سالم گروه کنترل بود و لیست و همکاران64 در مطالعه هدارلند هموسیستیین که بزرگ‌ترین مطالعه‌ای است که تا به حال در این مورد انجام شده سطوح هموسیستیین در 5883 زن با 14492 بارداری اندازه‌گیری شد. معلوم شد که در مقایسه سطوح هموسیستیین که در 4/1 فوقانی و تحتانی مقادیر اندازه‌گیری شده باشند، ریسک تصحیح شده پره‌اکلامپسی 32/1 بود (77/1-98/0=95%CI) برای وزن خیلی کم موقع تولد 01/2 (27/3-23/1=95%CI) و مرده‌زایی 03/2 (21/4-98/0=95%CI).
کوتر و همکاران65 دریافتند سطوح هموسیستیین خون که در 3/15 هفتگی اندازه‌گیری شد در 56 زنی که بعدا  دچار پره‌اکلامپسی شدید شدند بالاتر از 112 زن کنترل سالم بود. موتاسیون‌های ارثی هایپوفیبرینولیتیک هم با عوارض سوء بارداری همراهند. گلوک و همکاران67 مشاهده کردند که موتاسیون هایپوفیبرینولیتیک 4G/4G ارژن PAI-1 عاملی است که احتمالا در عوارض سوء بارداری دخیل است. آن‌ها 31 زن دچار پره‌اکلامپسی شدید را با زنان حامله سالمی که با آن‌ها هماهنگ بودند مقایسه کردند. زنان دچار عوارض بارداری به احتمال بیشتری برای 4G/4G هموزیگوت بودند.
میزان عود عوارض وخیم بارداری
مطالعات متعددی حاکی از میزان بالای عود در زنان دچار پره‌اکلامپسی (سندرم HELLP) می‌باشند.70-68 مطالعات متعدد ولی کوچکی حاکی از میزان بالای بروز عود عوارض وخیم بارداری در زنان مولتی‌پار دچار ترومبوفیلی است.83-66 البته ممکن است نوع این عوارض در بارداری‌های مختلف فرق کند، مثلا یک‌باره پره‌اکلامپسی و بار دیگر IUGR باشد.45و41و40و30

خلاصه پره‌اکلامپسی و ترومبوفیلی
تفاوت‌های بین گزارشات ممکن است مربوط به تفاوت بین جمعیت‌های مختلف مورد مطالعه، طراحی مطالعات، تعریف‌های متفاوت از پره‌اکلامپسی باشد. بعضی مطالعات پره‌اکلامپسی خفیف و بعضی دیگر شدید را ملاک قرار می‌دهند. مطالعات متعددی فقط پرایمی گراویدها و بعضی دیگر هم مولتی‌پارها و هم پرایمی گراویدها را ملاک می‌گیرند. بعضی هم زنان دچار عود پره‌اکلامپسی را نیز داخل مطالعه می‌کنند. ممکن است جنین هم در این میان نقشی بازی کند و میزان ترومبوز در جفت‌های مواردی که هم جنین و هم مادر ترومبوفیلی دارند نسبت به موارد جنین سالم زیادتر و زودتر باشد. ضمنا این امکان هم وجود دارد که فعالیت ژن‌هایی متفاوت و هنوز ناشناخته موجب ایجادوضعیت‌هایی ترومبوفیلیک که موجد‌اکلامپسی می گردند شوند. از آن‌جا که میزان ترومبوزهای شریانی و وریدی و جفتی در موارد بروز عوارض بارداری، اساسا بین گروه‌های مختلف قومی و نژادی تفاوتی ندارد ممکن است ترومبوفیلی‌های دیگری که هنوز ناشناخته‌اند هم در این میان نقش داشته باشند. مثلا موتاسیون فاکتور V لیدن بین جمعیت قفقازی بسیار شایع است و این شیوع در سوئد 15-10% در اروپای مرکزی 8-4%، در جنوب 2% و ایالات متحده 5% می‌باشد. این موتاسیون تقریبا در آسیا، ژاپن، آفریقا و آمریکای جنوبی وجود ندارد.
پره‌اکلامپسی بیماری چندژنی است و تفاوت زیادی در درمان، پیش‌آگهی پره‌اکلامپسی خفیف دیررس و شدید زودرس وجود دارد اکثر مطالعات و یک متاآنالیز که اخیرا انجام شده55 گویای نقش ترومبوفیلیا در پره‌اکلامپسی شدید و نه در پره‌اکلامپسی خفیف است.55 جریان خون کم فشار فضای بین پرزهای جفتی اگر همراه با وضعیت بیش انعقادپذیری مادری باشد می‌تواند منجر به رسوب فیبرین در جفت و انفارکت‌های جفتی شود که می‌تواند روند منجر به پره‌اکلامپسی شدید زودرس را کلید بزند. شواهد موجود در لیتراتور که اخیرا در متاآنالیزی55 خلاصه شدند گویای همراهی پره‌اکلامپسی شدید (و نه خفیف) با ترومبوفیلیاست. عمدتا همراهی پره اکلامپسی زودرس شدید با حالات هایپرهموسیستینمی ناشی از موتاسیون فاکتور V لیدن، نقایص پروتیین‌های AT III, C, S می‌باشد (جدول 1). البته هنوز معلوم نیست که آیا پره‌اکلامپسی شدید با موتاسیون‌های پروترومبین و MTHFR همراهی دارند یا نه.
 

 
 
Abstract:

Thrombophilia and pregnancy
Translated by: Marjani M. MD.*
Introduction & Objective: Pregnancy is a hypercoagulable state. The field of thrombophilia, the tendency to thrombosis, has been developed rapidly and has been linked to many aspects of pregnancy. It is recently that sever pregnancy complications such as sever preeclampsia, IUGR, abruptio placenta, stillbirth, recurrent abortion and clearly, thromboembolism are associated with thrombophilia. In this article, which is obtained from a review article (Thrombophilia and pregnancy) by Michael J. Kupfermine, we review the relationship between preeclampsia and thrombophillia.
Key Words: Thrombophilia, preeclampsia, pregnancy.
*Obtetrician & Gynecologist, Tehran University of Medical Sciences.


 

 
References:

 
1.    Roberts JM, Taylor RN, Musici TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK: Preeclampsia an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1989, 161:1200-1204. Reproductive Biology and Endocrinology 2003, 1 http://www.rbej.com/content/1/1/111 Page 18 of 22 (page number not for citation purposes)
2.    Salafia CM, Pezzulo JC, Lopez-Zeno JA, Minior VK, Vintzileos AM: Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1079-1105.
3.    Shanklin DR, Sibai BM: Ultrastructural aspects of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1989, 161:735-741.
4.    Khong TY, Pearce JM, Robertson WB: Acute atherosis in preeclampsia: maternal determination and fetal outcome in the presence of the lesion. Am J Obstet Gynecol 1987, 157:360-363.
5.    Salafia CM, Minior VK, Pezzulo JC, Popek EJ, Rosenkrantz TS, Vintzileos AM: Intrauterine growth restriction in infants of less than thirty-two weeks' gestation: associated placental pathologic features. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1049-1057.
6.    Kluijtmans LA, Van den Heuvel LP, Boers GH, Frosst P, Stevens EM, van OostBA, den Heijer M, Trijbels FJ, Rozen R, Blom HJ Molecular genetic analysis in mild hyperhomocystinemia: a common mutation in the methylen- tetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease; Am J Hum Genet 1996; 58: 35-41. Pubmed Abstract openURL.
7.    Dekker GA, Sibai BM Etilogy and pathophysiology of preeclampsia current concepts. AJOG Review; Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1359-1375. PubMed Abstract openURL.
8.    Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ Pathologic features of the palcenta in women with sever pregnancy complications and thrombophilia’ Obstet Gynecol 2001, 98:1041-1044.
9.    Mousa HA, Alfirevic Z: Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Hum Reprod 2000, 15:1830-1833.
10.    Sikkema JM, Franx A, Bruinse HW, van der Wijk NG, de Valk HW, Nikkels PG: Placental pathology in early onset pre-eclampsia and intra-uterinegrowth restriction in women with and without thrombophilia. Placenta 2002, 23:337-342.
11.    Arias F, Romero R, Joist H, Kraus FT: Thrombophilia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta. J Matern Fetal Med 1998, 7:277-286.
12.    Alarcon-Segovia D, Delete M, Oria CV, Sanchez-Guerrero J, Gomet- Pacheco L, Cabiedes I, Fernandez L, Ponce de Leon S: Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: a prospective analysis of 500 consecutive patients. Medicine 1989, 68:353-365.
13.    Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RHWM, Machin SJ, Barquinero J, Outt HH, Harris EN, Vilardell-Torres M, Hughes GR: The "primary" anti-phospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine 1989, 68:366-374.
14.    Harris EN: Syndrome of the black swan. Br J Rheumatol 1987, 26:324-326.
15.    Infante- Reivard C, David M, Gauthier R, Ribard GE Lupus anticoagulants, anticardiolipin antibodies and fetal loss; N Engl J Med 1991; 325:1063-1066.
16.    Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, Harpel PC: Pregnancy loss in the antiphospholid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997, 337:154-160.
17.    Branch DW, Silver RM, Pierangeli S, van Leeuwen I, Harris EN: Antiphospholipid antibodies other than lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with recurrent pregnancy loss, fertile controls, and anliphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 1997, 89:549-555.
18.    MacLean MA, Cumming GP, McCall F, Walker ID, Wallter JJ: The prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a history of first trimester miscarriages. BJOG 1994, 101:103-110.
19.    Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GCML, van Vliet M, Meilof IF, de Groot PG, Smeenk RJ, Derksen RH: Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with fetal loss. Ann Rheum Dis 1991, 50:553-557.
20.    Parazzini F, Acaia B, Faden D, Lovotti M, Marelli G, Cortelazzo S: Antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Obstet Gynecol 1991, 77:854-858.
21.    Petri M, Golbus M, Anderson R, Whiting-O'Keefe Q, Corash L, Hellmann D: Antinuclear antibody, lupus antiroagulant, and anticardiolipin antibody in women with idiopathic habitual abortion. A controlled prospective study of forty-four women. Arthritis Rheum 1987, 30:601-606.
22.    Yetman DL, Kutteh WH: Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies. Fertil Steril 1996, 66:540-546.
23.    Branch DW, Silver RM, Blackwell L, Reading JC, Scott JR: Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. Obstet Gynecol 1992, 80:614-620.
24.    Scott RAH: Anti-cardiolipin antibodies and pre-eclampsia. BJOG 1987, 94:604-605.
25.    Branch DW, Andres R, Digre KB, Rote NS, Scott JR: The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1989, 73:541-545.
26.    Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, Blomberg von BME, Jakobs C, Geijn van HP: Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995, 173:1042-1048.
27.    Pampus van MG, van MP, Dekker GA, Wolf HW, Huijgens PC, Koopman MMW, Blomberg BME, von Büller HR: High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999, 180:1146-1150.
28.    Pattison NS, Chamley LW, McKay W, Liggins GC, Butler WS: Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations. BJOG 1993, 100:909-913.
29.    Yasuda M, Takakuwa K, Tokunaga A, Tanaka K: Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstet Gynecol 1995, 86:555-559.
30.    Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB: Increased frequency of the genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Eng J Med 1999, 340:9-13.
31.    Rajah SB, Moodley J, Pudifin D, Duursma J: Anticardiolipin antibodies in hypertensive emergencies. Clin Exp Hypertens B. Hypertension in Pregnancy 1990, B9:267-271.
32.    Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GCML, Van Vliet M, De Groot PG, Nieuwenhuis HK, Derksen RHWM: A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol 1992, 167:20-26.
33.    Lynch A, Marlar R, Murphy J, Davila G, Santos M, Rutledge J, Emlen Wl: Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome. A prospective study. Ann Intern Med 1994, 120:470-475.
34.    Branch DW, Scott JR, Kochenour NK, Hershgold E: Obstetric complications associated with lupus anticoagulant. N Engl J Med 1985, 313:1322-1326.
35.    Lima F, Khamashta MA, Buchanan NMM, Kerslake S, Hunt BI, Hughes GRV: A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996, 14:131-136.
36.    Polzin WJ, Kopelman JN, Robinson RD, Read JA, Brady K: The association of antiphospholipid antibodies with pregnancy comReproductive Biology and Endocrinology 2003, 1 http://www.rbej.com/content/1/1/111 Page 19 of 22 (page number not for citation purposes) plicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol 1991, 78:1108-1111.
37.    Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K: The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996, 175:902-5.
38.    Nagy B, Tóth T, Rigó JJR, Karádi I, Romics L, Papp Z: Detection of factor v Leiden in severe pre-eclamptic Hungarian women. Clin genet 1998, 53:478-481.
39.    Rigo J Jr, Nagy B, Fintor L, Tanyi J, Beke A, Karadi I, Papp Z: Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase. Hypertens Pregnancy 2000, 19:163-172.
40.    Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB: Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000, 96:45-49.
41.    von Tempelhoff GF, Heilmann L, Spanuth E, Kunzmann E, Hommel G: Incidence of the factor V Leiden mutation, coagulation inhibitor deficiency, and elevated antiphospholipid antibodies in patients with pre-eclampsia or HELLP-syndrome. Thromb Res 2000, 100:363-365.
42.    Livingston JC, Barton JR, Park V, Haddad B, Phillips O, Sibai BM: Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001, 185:153-157.
43.    Laivuori H, Kaaja R, Ylikorkala O, Hiltunen T, Kontula K: 677 T polymorphism of the MTHFR gene and pre-eclampsia. Obstet Gynecol 2000, 96:277-280.
44.    Higgins JR, Kaiser T, Moses EK, North R, Brennecke SP: Prothrombin G20210A mutation: is it associated with preeclampsia? Gynecol Obstet Invest 2000, 50:254-256.
45.    Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A: High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and 2nd trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000, 79:963-967.
46.    Krauss T, Augustin HG, Osmers R, Meden H, Unterhalt M, Kuhn W: Activated protein C resistance and factor V Leiden in patients with hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets syndrome. Obstet Gynecol 1998, 92:457-460.
47.    Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, Cappucci G, Paladini D, Martinelli P, Montanaro S, Pavone G, Di Minno G: Factor V Leiden, C >T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia. Thromb Haemost 1997, 77:1052-1054.
48.    Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, Cappucci G, Scianname N, Montanaro S, Paladini D, Martinelli P, Di Minno G: Prothrombotic genetic risk factors and the occurrence of gestational hypertension with or without proteinuria. Thromb Haemost 1999, 81:349-352.
49.    Shaughnessy KM, Fu B, Ferraro F, Lewis I, Downing S, Morris NH: Factor V Leiden and thermolable methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an east Anglian preeclampsia cohort. Hypertension 1999, 33:1338-1341.
50.    Sohda S, Arinami T, Hamada HM, Yamada N, Hamaguchi H, Kubo T: Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia. J Med Genet 1997, 34:525-526.
51.    Lindoff C, Ingemarsson I, Martinsson G, Segelmark M, Thysell H, Astedt B: Preeclampsia is associated with reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynecol 1997, 176:457-460.
52.    Mello G, Parretti E, Martini E, Mecacci F, La Torre P, Cioni R, Lucchetti R, Fedi S, Gori AM, Pepe G, Prisco D, Abbate R: Usefulness of screening for congenital or acquired hemostatic abnormalities in women with previous complicated pregnancies. Haemostasis 1999, 29:197-203.
53.    Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B: Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999, 81:532-537.
54.    De Groot CJM, Bloemenkamp KWM, Duvekot EJ, Helmerhorst FM, Bertina RM, Van Der Meer F, De Ronde H, Oei SG, Kanhai HHH, Rosendaal FR: Preeclampsia and genetic risk factors for thrombosis: a case control study. Am J Obstet Gynecol 1999, 181:975-980.
55.    Morrison ER, Miedzybrodzka ZH, Campbell DM, Haites NE, Wilson BJ, Watson MS, Greaves M, Vickers MA: Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review. Thromb Haemost 2002, 87:779-785. Review
56.    Murphy RP, Donoghue C, Nallen RJ, D'Mello M, Regan C, Whitehead AS, Fitzgerald DJ: Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and the thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20:266-270.
57.    Kim YJ, Williamson RA, Murray JC, Andrews J, Pietscher JJ, Peraud PJ, Merrill DC: Genetic susceptibility to pre-eclampsia: roles of cytosineto-thymine substitution at nucleotide 677 of the gene for methylenetetrahydrofolate reductase, 68-basepair insertion at nucleotide 844 of the gene for  ystathione-synthase, and factor V Leiden mutation. Am J Obstet Gynecol 2001, 184:1211-1217.
58.    Powers RW, Minich LA, Lykins DL, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM: Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, folate, and susceptibility to preeclampsia. J Soc Gynecol Invest 1999, 6:74-79.
59.    Lachmeijer AMA, Arngrimsson R, Bastiaans EJ, Pals G, ten Kate LP, de Vries JIP, Kostense PJ, Aarnoudse JG, Dekker GA: Mutations in the gene for MTHFR, homocysteine levels, and vitamin status in women with a history of PE. Am J Obstet Gynecol 2001, 184:394-402.
60.    Zusterzeel PLM, Visser W, Blom HJ, Peters WHM, Heil SG, Steegers EAP: Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pre-eclampsia and the HELLP syndrome. Hypertens Preg 2000, 19:299-307.
61.    Kaiser T, Brennecke SP, Moses EK: Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are not a risk factor for preeclampsia/ eclampsia in Australian women. Gynecol Obstet Invest 2000, 50:100-102.
62.    Hauge B, Wiltshire E, Nelson P, Dekker G, Robinson J, Thomas D: Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate reductase in women with pre-eclampsia 12th International society for the study of hypertension in pregnancy. Hypertens Pregnancy 2000, 19:23. abstract # O46
63.    Rajkovic A, Catlano PM, Malinow MR: Elevated homocysteine levels with preeclampsia. Obstet Gynecol 1997, 90:168-171.
64.    Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, Emblem BM, Tverdal A, Gjessing HK, Monsen AL, Ueland PM: Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am J Clin Nutr 2000, 71:962-968.
65.    Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF: Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001, 185:781-785.
66.    Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Wang P, Fontaine RN, Moore SK, Sieve-Smith L, Tracy T: The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic PAI-1 gene: an independent risk factor for serious pregnancy complications. Metabolism 2000, 49:845-852.
67.    Glueck CJ, Kupferminc MJ, Fontaine RN, Wang P, Eldor A: Increased Frequency of the Hypofibrinolytic 4G/4G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Gene in Women with Obstetric Complications. Obstet Gynecol 2001, 97:44-48.
68.    Sibai BM, Ramadan MK, Chari RS, Friedman SA: Pregnancies complicated by HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): subsequent pregnancy outcome and long-term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1995, 172(1 Pt 1):125-129.
69.    Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, MacPherson C, VanDorsten JP, Landon M, Miodovnik M, Paul R, Meis P, Thurnau G, Dombrowski M: Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Obstet Gynecol 2002, 186:422-426.
70.    Sibai BM, Mercer B, Sarinoglu C: Severe preeclampsia in the second trimester: recurrence risk and long-term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1991, 165:1408-1412.
 


برای نظر دادن ابتدا باید به سیستم وارد شوید. برای ورود به سیستم اینجا کلیک کنید.