سقط‌های مکرر

زمینه و هدف
 
پدیده سقط تکراری معضلی دشوار و تنش‌زا هم برای پزشک و هم برای زوجین درگیر می‌باشد. از نظر تعریف سقط به معنای اتلاف بارداری قبل از هفته 20 بارداری بوده و منظور از سقط تکراری وقوع 2 یا 3 بار سقط متوالی قبل از هفته 20 می‌باشد.2و1 حاملگی خارج رحم و بارداری‌های که تنها با مارکرهای بیوشیمیایی تشخیص داده می‌شوند شامل این تعریف نمی‌باشند. انجمن طب باروری آمریکا (ASRM) دو بار یا بیشتر دفع بارداری را سقط مکرر دانسته و بررسی را پس از هر بار سقط و بررسی کامل را پس از سه بار سقط توصیه می‌کند2 در سنین کمتر از 18 سال و بالای 35 سال سقط شایع‌تر بوده و با افزایش تعداد زایما‌ن‌های قبلی و نیز سقط‌های قبلی احتمال وقوع آن بیشتر می‌شود به طوری‌که از نظر آماری شانس سقط در اولین بارداری 13-11% و پس از یک بار سقط احتمال وقوع مجدد آن 21-14% و پس از دو بار احتمال 29-24% و پس از سه بار سقط احتمال وقوع سقط چهارم 33-31% می‌باشد.2 با افزایش سن مادر شیوع سقط افزایش یافته و با افزایش سن حاملگی این خطر کاهش می‌یابد سقط تکراری به دو نوع اولیه که در آن هیچ تولد زنده‌ای رخ نداده و ثانویه که در سابقه مامایی فرد2 سقط‌ها به دنبال یک تولد زنده رخ داده‌اند تقسیم‌بندی می‌شود.2
اتیولوژی و فاکتورهای خطرزا
در 50% موارد سقط تکراری عامل اتیولوژیک خاصی یافت نشده و ایدیوپاتیک طبقه‌بندی می‌شود در 50% باقی طبقه‌بندی کلی شامل علل آناتومیک، ایمونولوژیک، ژنتیک، آندوکرین، ترومبوفیلیک و فاکتورهای محیطی می‌شود.2
آنومالی‌های رحمی مشمول 25%-10 موارد سقط تکراری بوده و عمدتا رحم سپتوم‌دار و در درجات بعدی رحم قوسی در مبتلایان مشاهده شده است. در موارد آنومالی رحمی اختلال عروقی در سپتوم و اختلال در اتساع رحمی که منجر به لانه‌گزینی نامناسب می‌گردد به عنوان عامل مسئول مطرح شده‌اند میوم‌های ساب‌موکوز که به داخل حفره رحم برجسته شده باشند و نیز وجود پولیپ آندومتر با اختلال لانه‌گزینی می‌توانند منجر به سقط شوند. چسبندگی‌های داخل رحمی که عامل اصلی ایجاد ‌آن‌ها کورتاژهای خشن به خصوص در 4 هفته اول پس از زایمان هستند باعث نامناسب شدن آندومتر جهت لانه گزینی می‌شود. نارسایی سرویکس معمولا دلیل سقط‌های سه ماه میانی است در موارد نادر وجود نقص در رسپتورهای آندومتر به دلیل اختلال در لانه گزینی منجر به سقط تکراری می‌شود.2و1 لازم به ذکر است که دلایل سقط زودرس (قبل از هفته 10) اغلب با سقط دیررس متفاوت بوده در فرم دیررس اختلالات آناتومیک مثل نارسایی سرویکس و نیز سندرم آنتی‌فسفولیپید و اختلالات ترومبوفیلیک شایع‌ترند. در 15%-5 موارد سقط تکراری تیتر آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی بالا می‌باشد اما برای تأیید تشخیص باید 12-6 بعد مجددا تیتراژ تکرار شود. زیرا گاهی عفونت‌ها باعث افزایش موقت آنتی‌بادی می‌شوند1 به نظر می‌رسد در این سندرم بروز ترومبوز عروقی منجر به وقوع سقط می‌شود.4 سندرم آنتی‌فسفولیپید تنها بیماری اتوایمیون می‌باشد که در آن بروز سقط جزء معیارهای تشخیصی بیماری است.2 در 6-3% موارد سقط تکراری اختلالات کروموزومی شامل اختلال ساختمان یا تعداد و یا مواردی مثل موزائیسم، ترانسلوکاسیون، حذف یا نقاط شکننده مشاهده می‌شود.2و1 به نظر می‌رسد در وابستگان درجه اول زنان دچار سقط تکراری بدون دلیل افزایش شیوع سقط تکراری مشاهده می‌شود و این می‌تواند مربوط به تیپ HLA، اختلال انعقادی، اختلال کارکرد سیستم ایمنی و یا سایر اختلالات ارثی نامشخص باشد.2 در شرایطی مانند سن جوان مادر، سابقه سقط تکراری در خواهر یا برادر و یا والدین هر یک از زوجین و سابقه فامیلی مرده‌زایی یا تولد نوزاد ناهنجار احتمال وجود اختلال کاریوتیپ در والدین افزایش می‌یابد ولی باید دقت کرد که ممکن است کاریوتیپ غیرنرمال والدین دلیل سقط تکراری نباشد زیرا در مواردی مثل ترانسلوکاسیون متعادل 70% شانس تولد زنده و نرمال وجود دارد لذا بررسی کامل ضروری است.2و1 با افزایش تعداد سقط‌ها احتمال بروز آنوپلوئیدی در بارداری بعدی افزایش می‌یابد. وجود پلی‌مورفیسم در ژن رسپتور پروژسترون نیز ممکن است در سقط تکراری نقش داشته باشد که در حال حاضر مورد بررسی است.2
از بین عوامل آندوکرین سطح نرمال پرولاکتین در حفظ بارداری اولیه نقش داشته و در موارد سقط تکراری سطوح بالای این هورمون مشاهده می‌شود که در این صورت توصیه به درمان می‌شود. دیابت مادر در صورت عدم کنترل و به خصوص وجود HgAIC بالاتر از 8 از طریق ایجاد بیماری عروقی در مادر و نیز شاید فاکتورهای ایمونولوژیک می‌تواند منجر به سقط شود. مقاومت به انسولین نیز جزو عوامل مطرح عنوان شده و در چند بررسی استفاده از متفورمین باعث کاهش سقط گردید ولی سایر مطالعات این نتیجه را تأیید نکردند.2 بیماری‌های تیروئید و به خصوص افزایش غلظت آنتی‌بادی‌های ضد تیروئید با افزایش میزان سقط همراه می‌باشد و لذا حتی در افراد یوتیروئید در صورت بالا بودن این آنتی‌بادی‌ها توصیه به درمان با لووتیروکسین شده است.2 در بیماران حاضر شیوع سقط 40%-20 بود و علت آن‌را به سطح بالای LH، بالا بودن آندروژن‌ها مقاومت به انسولین،‌ اوولاسیون زودرس یا دیررس که باعث مختل شدن پذیرش آندومتر می‌شود و سیکل‌های قاعدگی طولانی نسبت می‌دهند. البته در صورت حاملگی با روش‌های تحریک تخمک‌گذاری در این افراد شانس سقط برابر افراد نرمال خواهد شد.2و1 ارتباط ترومبوفیلی با سقط سه ماهه اول نامشخص می‌باشد اما در کمبود فاکتور 12 و نیز موتاسیون فاکتور V لیدن افزایش شیوع سقط تکراری مشاهده می‌شود در مورد MTHFR اتفاق نظر وجود ندارد اما در برخی بررسی‌ها اهمیت ژنوتیپ MTHFR مشخص شده است.9و8 در برخی موارد اختلال در تنظیم شبکه ایمونولوژیک حامی جنین بروز کرده افزایش فعالیت Natural Killer‌های رحمی که در تنظیم رشد جفتی و تروفوبلاست و تنظیم ایمنی موضعی و کنترل تهاجم تروفوبلاستی دخیلند، رخ می‌دهد. حالت نادر دیگر آلوایمونیزاسیون به آنتی‌ژن‌های گروه خونی p است که در بیشتر از 50% موارد مبتلا باعث بروز سقط می‌شود.2 افزایش سن مادر و نیز سطوح بالای FSH و استرادیول روز سوم سیکل می‌توانند پیشگویی کننده کیفیت بد اووسیت و احتمال سقط باشند. در موارد کیفیت نامطلوب اسپرم و تعداد نرمال کمتر از 4% نیز احتمال بروز سقط تکراری افزایش می‌یابد.2
افزایش وزن مطلبی است که امروزه مورد توجه قرار گرفته است. افزایش مختصر وزن منجر به افزایش لپتین می‌شود که نقش مهمی در حفظ بارداری نرمال دارد اما BMI بالاتر از 30 و کمتر از 19 همراه با افزایش مختصر اما مشخص شیوع سقط در بارداری‌ بعدی هستند.5
ارتباطی بین مواد شیمیایی محیطی و نیز مصرف سیگار، الکل و کافئین با سقط راجعه مشخص نشده است و نیز بر خلاف تصور عموم هیچ عامل عفونی نیز در بروز این بیماری دخالت ثابت شده‌ای ندارد.2و1 از جمله تحقیقات در دست انجام بررسی نقش آپولیپوپروتئین E4 می‌باشد که یک پروتئین گلیکوزیله بوده و فعالیت‌های مختلف دارد و پلی‌مورفیسم آن به نظر می‌رسد در بیماری‌های اتوایمیون و نیز سقط تکراری دخالت دارد.9
شرح حال و معاینه
گرفتن یک شرح حال دقیق در مورد سقط تکراری بسیار کمک‌کننده می‌باشد. توجه به سن حاملگی و مشخصات بارداری‌های قبلی بسیار ارزشمند است زیرا اکثر موارد سقط تکراری در یک سن حاملگی رخ داده و نیز دلیل در زمان‌های مختلف متفاوتند مثلا اختلالات آندوکرین و کروموزومی زودتر از دلایل آناتومیک یااتو ایمیون باعث سقط می‌شوند.2 باید به ارتباط فامیلی زوجین دقت شود. سابقه دستکاری و یا اعمال جراحی رحمی، مصرف دارو، سابقه AUB، ترومبوز وریدی، دیابت یا اختلال تیروئید باید مورد توجه قرار گیرد در معاینه اندازه‌گیری BMI، توجه به علایم اختلالات آندوکرین مثل گالاکتوره و یا اشکالات آناتومیک کمک‌کننده می‌باشد.

بررسی‌های لازم
توجه به گرفتن شرح حال و معاینه دقیق راهنمای بسیار خوبی در انتخاب روش‌های پاراکلینیکی می‌باشد در صورت شک به اختلالات آناتومیک سونوهیستروگرافی و هیستروسالپنگو گرافی و سونوگرافی داخلی خط اول درمان هستند که در بررسی میوم‌های رحمی و محل آن‌هاو نیز وجود سپتوم کمک‌کننده‌اند اما افتراق رحم دوشاخ از دیواره‌دار ممکن نیست. هیستروسکوپی، لاپاراسکوپی و MRI روش‌های تهاجمی -تروگرانتری هستند که در خط دوم بررسی آناتومیک قرار می‌گیرند. اندازه‌گیری FSH و استردیول روز سوم سیکل برای تشخیص کاهش ذخیره تخمدانی توصیه می‌شود FSH بالاتر از 15 و استرادیول بالاتر از 80 نشانه کیفیت نامطلوب اووسیت می‌باشند.2 حداقل بررسی ایمونولوژیک اندازه‌گیری آنتی‌بادی کاردیولیپتین و لوپوس آنتی‌کواگولان می‌باشد که مثبت شدن آن‌ها در دو نمونه‌گیری با فاصله 12-6 هفته تشخیص سندرم آنتی‌فسفولیپید را مطرح می‌نماید. اندازه‌گیری ANA ارزشی ندارد. اندازه‌گیری پرولاکتین، TSH و در صورت لزوم آنتی‌بادی‌های ضد تیروئید می‌تواند کمک‌کننده باشد. اگر سقط‌ها پس از هفته 9 رخ دهند بررسی از جهت موتاسیون فاکتور V لیدن، مقاومت به pro c فعال شده و کمبود pro s توصیه می‌شود.
در صورت وجود علایم بالینی غربالگری دیابت انجام می‌گیرد.2 در صورت نرمال بودن سایر بررسی‌ها توصیه به انجام کاریوتایپ والدین می‌شود. بررسی کاریوتیپ جنین نیز کمک کننده است و اگر به علت مرگ جنین امکان انجام کشت سلولی و آنالیز کروموزومی نباشد استفاده از روش Comparative Genomic Hybridization (CGH) در تشخیص موثر خواهد بود.2و1
کشت ترشحات سرویکس و بررسی سرولوژیک از جهت توکسوپلاسموز ارزشی نداشته اندازه‌گیری سطح پروژسترون سرم و بیوپسی آندومتر نیز توصیه نمی‌شود. بررسی فونکسیون سیستم ایمنی امروزه تنها در کارهای تحقیقاتی توصیه می‌شود.2
درمان‌های پیشنهادی
آمارها نشان می‌دهند حتی در افراد با سابقه 4 بار سقط تکراري احتمال تولد نوزاد زنده 65% می‌باشد.1 در صورت وجود دیابت بارز و یا هیپرپرولاکتینمی بدیهی است که باید درمان انجام شود. در اختلال تیروئید نیز درمان مناسب باعث کاهش میزان سقط می‌شود حتی افراد یوتیروئید که تیتر TPO مثبت می‌باشد درمان با لوتیروکسین سودمند خواهد بود. در صورت وجود آنومالی رحمی درمان تنها جراحی است اما از آن‌جا که در رحم دو شاخ یا تک شاخ و حتی سپتوم‌دار موارد زایمان موفق فراوان می‌باشد و به دلیل دشوار بودن جراحی و عوارض آن به صورت روتین در خانمی که زایمان نکرده درمان جراحی توصیه نمی‌شود.1 اما در موارد سقط تکراری رفع نقص آناتومیک مثل سپتوم،‌ میوم زیر مخاطی یا چسبندگی داخل رحمی کمک‌کننده است. در صورت وجود سابقه سقط سه ماهه دوم و شک به نارسایی سرویکس سرکلاژ توصیه می‌شود ولی انجام آن در صورت وجود آنومالی رحمی بدون سابقه سقط سه ماهه دوم اختلاف نظر وجود دارد.2 در مورد سندرم آنتی‌فسفولیپید نتایج بررسی‌ها متناقض بوده و تأثیر استفاده از آسپیرین با دوز کم به تنهایی و یا همراه با هپارین در برخی موارد مثبت و در برخی موارد بی‌نتیجه بوده است.4و2و1 در صورت وجود شرایط ترومبوفیلیا استفاده از درمان‌های ضد انعقادی توصیه می‌شود اما بیشتر به نظر می‌رسد فواید مادری داشته و تأثیر آن روی کاهش سقط اثبات نشده است.8و3و2 روش‌های ایمونوتراپی و استفاده از IVIG تاکنون تأثیر مثبتی را نشان نداده است. ولی هنوز تحقیقات برای تعیین موارد استفاده و پروتکل درمانی موثر در حال انجام است.7و2و1 در حال حاضر تحقیقاتی در مورد تأثیر cells Natural killer و سیتوکین‌ها روی لانه گزینی در حال انجام است.3 مواردی که مثل استفاده از HCG در اوایل بارداری (با تثبیت بارداری) تجویز HMG در زمان قبل از اوولاسیون باعث بهبود آندومتر می‌شود و نیز تجویز پروژسترون سه روز پس از LH surge تا هفته 10 بارداری (با مکانیزم احتمالی تعدیل سیستم ایمنی) و نیز محدودیت مصرف دخانیات،‌ الکل، قهوه و کاهش BMI جزو درمان‌های متفرقه‌ای است که توصیه می‌شود.2 استفاده از کلومیفن گرچه باعث بهبود فاز لوتئال می‌شود اما به دلیل آثار آنتی‌استروژنی آن روی آندومتر توصیه نمی‌شود. مصرف کورتون نیز به دلیل عوارض آن قابل توصیه نیست.2 در هیچ مطالعه کنترل شده‌ای مصرف متفورمین مطالعه کنترل شده‌ای مصرف متفورمین اثر مثبتی را نشان نداده لذا بهتر است با تشخیص بارداری مصرف آن قطع شود. در موارد اختلالات کروموزومی از آن‌جا که میزان تولد زنده در استفاده از روش IVP+PGD در مقایسه با بارداری نرمال تفاوت بارزی ندارد.
لذا این کار توصیه نمی‌شود.6و1 در مواردی مثل کیفیت بد گامت و یا اختلال آناتومیک شدید رحم استفاده گامت‌های اهدایی و یا رحم اجاره‌ای روش‌هایی است که تکنولوژی ART امروزه در اختیار ما گذاشته است.2 آن‌چه که به عنوان یک پزشک باید در نظر بگیریم احتمال بالای تولد زنده بدون انجام هیچ اقدام درمانی در این بیماران است و لذا بهتر است از بین این درمان‌های متعدد روش‌های با خطر کمتر و هزینه کمتر توصیه شده و به زوجین اجازه تصمیم‌گیری داده شود.2و1 لازم به یاد‌آوری است در زنان با سابقه سقط تکراری احتمال بروز IUGR و نیز زایمان زودرس در حاملگی بعدی بالا بوده ولی ریسک ابتلا به دیابت یا فشارخون بارداری در این افراد افزایش نمی‌یابد.
 

 
 
Abstract:

Recurrent abortion
Heidar Z. MD*
Introduction & Objective: Recurrent miscarriage, defined as the loss of three or more consecutive pregnancies, occurs in approximately 1% and before 20 weeks of gestation. In 50% the etiology of recurrent abortion is not defined & in others causes include anatomic (uterine septum, myoma, intra uterine synetia, …), immunologic (antiphosphlipid Ab syn., thrombophilia…), endocrine (uncotrolled DM, thyroid disorders, …), genetic (chromosomal abnormalities, polymorphism, …). The prognosis for women with recurrent abortion is often favorable and live birth rates may be as high as 65%. Sonography, sonohysteroghraphy, HSG, MRI, and hysteroscopy are of value in anatomic evaluation. Measurments of anticardiolipin ab & lupus anticoagulant (measured twice 6-12 wks apart), TSH,and third menstrual day FSH & estradiol are recommended. If these tests are normal, karyotyping of parents and fertus should be done. Treatment options include: surgical treatment in anatomical defects, endocrine treatments, ASA with or without heparin, progestron supplement in luteal phase defects and early pregnancy loss and else. It should be mentioned that there is’nt any consensus about any of them.
Key Words: Recurrent abortion, hyper prolactinemia, karyotype, antiphospholipid antibody.
*Assistant Professor of Obstetrics and Gynecology, Fellowship of Infertility, Shahid Beheshti University of Medical Sciences.
 

 
References:

 
1.    Branch. D. Ware, Gibson Mark, ‘’Recurrent miscarriage’’ New England you of medicine, 2010, Dec363:1740-7.
2.    Tulandi, Togas, Al-fozan Haya, Definition and etiology of recurrent pregnancy loss, 2011 uptodate version 18/3.
3.    Aw tany, cluenby S, Recent thoughts on management and prevention of recurrent early pregnancy loss’ cur roping obstet Gynecol, 2010 Dec 22,(6):446-51.
4.    Dolitzhy mordechai, inbal aida, a randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriage fertility and sterility, vol 86 no2 Auga2006.
5.    Metwally mostafa, saravelos S., “Body mass index and risk of miscarriage in women
6.    Musters Anna, repping sjoerd, pregnancy outcome after preimplantafion genetic screening or natural conception in couples with unexplevial recurrent misconrige fertility & sterilrity, vol8 no25 2011.
7.    Ata Baris, sean lin Tan, a systematic review of intravenous immunoglobulin for treatment of unexpluiral recurrent miscarriage fertility & sterility vol8 No 26 2011.
8.    Filippini G, Spalveinri S, Mther c677T variant is significantly associated with recurrent miscarriage, supplement sep 2010, vol94.
9.    Zhang klong-liang, wa jiang apolipoprotein E4 allele and recurrent pregnancy loss amerian J. of reproductive immunology volum63,1,4 JAN 2010.