درمان طبی حاملگی خارج رحمی

زمینه و هدف
 

اتیـولوژی
تقریبـاً همه موارد EP، (98%) داخل لوله فالوپ کاشتـه می‌شـونـد ولی می‌تواند داخل شکم، سرویکس، تخمـدان و کورنه رحم هم باشد. فاکتور مشترک در EP وجود پاتولوژی در لوله است که می‌تواند به‌دلیل جراحی لوله، عفونت لگن، EP قبلی و مواجهه با دی‌اتیل استیل بسترول ((DES باشد. یک سوم حاملگی‌های به‌دنبال استریلیزاسیون به EP منجر می‌شوند که 10% کل EP را در بر می‌گیـرد. به‌علاوه یک سوم حاملگی‌ها پس از EP مجـدداً در خارج رحم کاشتـه می‌شونـد. سایر فاکتورهای خطر سابقه نازایی، انجام ART، جراحی شکمی و لگنی و مصرف سیگار است.
تشخیص: روش مرسوم تشخیص براساس علایم کلینیکی و نشانه‌های فیزیکی پارگی لوله بوده است ولی اگر EP قبل از پارگی تشخیص داده شود می‌توان درمان کنسرواتیو نمود که با اندازه‌گیری سریال hCG و سونوگرافی سریال EP را قبل از پارگی تشخیص داد. حداقل 2/1 زنانی‌که مبتلا به EP می‌شوند هیچ فاکتور خطری ندارند و تشخیص اولیه بر اساس شک به وقوع EP است. هر زن در سن باروری با خونریزی واژینال و درد باید برای حاملگی اسکرین شود. سونوگرافی ترانس واژینال برای رویت حاملگی داخل رحم و خارج رحم به‌کار می‌رود ولی ممکن است اصلاً تشخیص دهنده نباشد که باید تکرار شود. سن دقیق حاملگی بهتر از میزان hCG وقتی حاملگی داخل رحم باید دیده شود کمک می‌کند برای مثال در موارد حاملگی با تحریک تخمک‌گذاری و انتقال جنین اگر تا 24 روز و بیشتر ساک داخل رحم دیده نشود شک به EP کنید در غیر این‌صورت سطح سرمی hCG برای تفسیر سونوگرافی تشخیص داده نشده به‌کار می‌رود که معمولاً وقتی hCG به mIU/ml2000-1500 رسید باید ساک داخل رحمی دیده شود. تشخیص  حاملگی داخل رحم معمولاً EP را رد می‌کند ولی به هر حال حاملگی هتروتوپیک که با استفاده از ART افزایش می‌یابد و در برخی گزارشات به 1% می‌رسد را باید در نظر داشت. اگر سطح hCG بیشتر از mIU/ml) Discriminatory zone2000 -1500) بوده و سونوگرافی ترانس واژینال کمکی نکند احتمال EP وجود دارد  ولی به هر حال حاملگی های چندقلو میزان بالاتر hCG دارند که ممکن است به mIU/ml2000 قبل از رویت ساک هم برسند بنابراین اگر احتمال حاملگی دوقلویی باشد باید سطح hCG دوباره بررسی شود. پروژسترون سرم می‌تواند تشخیص EP تایید کند که مستقل از سطح hCG است ولی سطح غیر طبیعی پروژسترون نمی‌تواند محل حاملگی غیر طبیعی را تشخیص دهد. میزان پروژسترون کمتر از ng/ml5 دارای specificity صددرصد در تایید حاملگی غیر طبیعی است و سطح پروژسترون بیشتر از ng/ml20 معمولاً دال بر حاملگی طبیعی داخل رحم و سطوح بین ng/ml20-5 بینابینی است که بیشتر حاملگی‌های EP دارای سطح پروژسترون ng/ml20-10 دارند که استفاده کلینیکی پروژسترون را محدود می‌کند. در صورت عدم تشخیص سونوگرافی و سطح پروژسترون کم باید hCG اندازه‌گیری شود که افزایش کمتر از 53% به مدت 48 ساعت دال بر حاملگی غیرطبیعی است (حساسیت99%). نمونه‌گیری آندومتر می‌تواند در افتراق  EPیاIUP  با تایید پرزهای کوریونیک کمک کننده باشد. در بیماری که از نظر کلینیکی stable است سونوگرافی ترانس واژینال وقتی به hCG به حد زون تشخیصی رسید (DZ) باید تکرار شود.

Methotrexate
متوترکسیت به‌طور فعال پرولیفراسیون را در مغز استخوان ،مخاط دهان و ریه و مخاط روده و اپی‌تلیوم تنفسی و سلول‌های تروفوبلاست بدخیم مختل می‌کند برای اولین بار در 1956 برای درمان GTN و در سال 1982 برای درمان طبی EP به‌کار رفته است. موفقیت کلی درمان سیستمیک EP در مطالعات مشاهده‌ای 2/71 درصد الی 2/94 درصد بوده است موفقیت بسته به نوع رژیم درمانی، سن حاملگی و سطح hCG فرق می‌کند یک مطالعه مروری سیستماتیک میزان شکست 2/14 درصد یا بیشتر را برای رژیم Single-dose وقتی سطح hCG>5000 mIU/ml باشد در مقایسه با شکست 7/3 درصد وقتی کمتر از 5000 بود گزارش کرد بنابراین اگر سطح hCG>5000 باشد. دوزهای متعدد مناسب است.

توصیـه‌ها و ملاحظـات کلینیـکی
چـه کسانـی کاندیـد درمـان متوترکسیـت هستـند؟
بیماران با EP تایید شده یا شک قوی به آن و از نظر همودینامیکstable، کاندید درمان MTX هستند بیماران کاندید درمان طبی باید قادر به قبول پی‌گیری و بررسی باشند.   MTX نباید در مواردی‌که اختلالات خونی و بیماری معدی روده‌ای و تنفسی دارند استفاده شود. زیرا روی مغز استخوان و مخاط دستگاه گوارشی و اپی‌تلیوم تنفسی تاثیر می‌گذارد برای کبد نیز این دارو توکسیک بوده و به‌دلیل این‌که از کلیه دفع می‌شود نباید در افراد با بیماری کبدی و کلیوی به‌کار رود. قبل از تجویز آن باید سطح کراتینین، آنزیم های کبدی چک شود آنمی، لکوپنی و ترمبوسیتوپنی نباید وجود داشته باشد و تست‌های آزمایشگاهی باید یک هفته پس از تجویز MTX چک شود.

چگونـه MTX در درمـان EP مصـرف شـود؟
سه نوع پروتوکل وجود دارد.
1. Single dose 2. Two dose 3. Fixed multidose
(50mg/m2) single dose ساده‌ترین روش و بنابر بعضی نظرها باندازه رژیم مولتی دوز موثر است و احتیاج به فولینیک اسید جهت رفع عوارض جانبی ندارد به هرحال متاآنالیز جدید نشان داده که رژیم موثرتر مخصوصاً در درمان حاملگی EP پیشرفته تر و با فعالیت قلبی مناسب تر است یک مطالعه آینده نگر رژیم دو دوزی را 87 درصد رضایت‌بخش بیشتر و عوارض جانبی کمتر نشان داد. متوترکسیت همچنین می‌تواند پس از دوران جراحی EP استفاده شود. شکست درمانی (EP مداوم) از 11-2% پس از لاپارتومی و سالپنگوستومی و از 20-5% پس از سالپنگوستومی گزارش می‌شود. EP مداوم پس از سالپنگوستومی که با اندازه‌گیری HCG مشخص می‌شود و با درمان Single dose MTX از بین می‌رود در یک RCT تجویز یک دوز MTX بلافاصله پس از لاپاراسکپی و سالپنگوستومی شانس EP مداوم بعدی را از بین می‌برد. با این‌که بیماری زنان با MTX جلوگیری از EP مداوم می‌شود به هرحال کنترل با HCG ممکن است موثرتر باشد.

چـه اقدامـی پس از درمـانMTX لازم اسـت؟
با درمان طبی EP و یا درمان جراحی کنسرواتیو کلیه زنان تا از بین رفتن فعالیت تروفوپلاستی احتیاج به کنترل دقیق hCG دارند. میزان hCG ممکن است در ابتدا به سطح بالاتر از قبل از درمان برسد ولی پس از آن به سطح غیر حاملگی می‌رسد. اگر سطح hCG حداقل 15% از روز 7-4 کاهش نیابد، شکست درمانی محسوب می‌شود که در اینصورت دوز اضافی MTX و یا مداخله جراحی لازم است.

عـوارض جـانبـی MTX
عوارض MTX بستگی به دوز و مدت درمان دارد. تهوع، استفراغ و استوماسیت شایع هستند بیماران نباید مصرف الکل و NSAID داشته باشند. افزایش آنزیم‌های کبدی معمولاً با دوزهای متعدد دیده می‌شود و پس از قطع درمان یا افزایش دوز فولینیک اسید از بین می رود، آلوپسی عارضه نادر در دوزهای درمانی EP است در مدت درمان بیماران باید تب و یا علایم تنفسی به‌دلیل احتمال Pneumonitis را اطلاع دهند. در طول درمان پیدایش دردشکمی 3-2 روز پس از دارو به‌دلیل اثرات سیتوتوکسیک دارو و ایجاد سقط لوله ای غیرعادی نیست. در غیاب علایم و نشانه‌های پارگی لوله و خون داخل شکم این درد با درمان انتظاری و چک کردن هموگلوبین و سونوگرافی ترانس واژینال از نظر وجود خون داخل شکم برطرف می‌شود.
مشـاوره زنـان در مـورد اثـرات زودرس و دراز مـدت MTX
بیماران تحت درمان طبی باید راجع به عوارض دارو و محدودیت حرکت و احتمال پارگی لوله‌ای آگاهی پیدا کنند. بیماران باید راجع به علایم و نشانه‌های پارگی لوله و نیاز به مراجعه فوری آگاه شوند و از مصرف الکل، مکمل اسیدفولیک، NSAID و مجاورت با نور آفتاب و مقاربت و فعالیت فیزیکی شدید بپرهیزید MTX سبب ایجاد ناهنجاری‌های مادرزادی در نسل بعدی نمی‌شود. در مقایسه با لاپاراسکوپی حفظ لوله درمان با MTX هیچ اختلافی در حفظ لوله، بازبودن لوله و EP مجددیا حاملگی‌های آینده دیده نشده است

آیـا جایـی بـرای درمـان انتظـاری EP وجـود دارد؟
تشخیص این‌که کدام بیمار بهبود خودبخود و کدام بیمار مداخله فعال نیاز دارد مشکل است. بیماران کاندید درمان انتظاری باید خطرات پارگی لوله و خونریزی داخل شکمی را بپذیرند. آن‌ها باید بدون علامت بوده و کاهش سطح hCG داشته باشند. به‌طور کلی بیماران با حاملگی لوله در مراحل اولیه و سطح کم hCG کاندید درمان انتظاری هستند تقریباً 30-20% موارد EP سطح hCG پایین رونده دارند.             
اگر سطح اولیه hCG کمتر از 200 باشد 88% بیماران بهبود خودبه‌خودی خواهد داشت دلایل برای کنار گذاشتن درمان انتظاری شامل افزایش درد بیمار، عدم کاهش سطح hCG و پارگی لوله و خونریزی داخل شکمی است.
خلاصـه توصیـه‌ها و نتیجـه‌گیـری درمـان طبـی:
توصیه‌های (Level A)
RCT ها فرقی در میزان حفظ لوله، بازبودن لوله، عود EP و حاملگی بعدی در درمان طبی EP و جراحی کنسرواتیو لاپاراسکپی نشان ندادند.
توصیـه‌هـای (Level B)
افزایش hCG کمتر از 53% در مدت 48 ساعت دال بر حاملگی غیرطبیعی است.
با سطح HCG≥5000 mIU/ml رژیم دوزهای متعدد مناسب است.
MTX در زنان با EP ثابت شده یا شک قوی آن و Stable و توده پاره نشده بکار می رود.
عدم کاهش hCG حداقل 15% از روز 4 تا 7 پس از درمان، شکست درمانی محسوب شده و نیاز به دوز اضافی با درمان جراحی دارد.
پس از درمان با MTX باید سطح hCG تا رسیدن به حد غیرحاملگی کنترل شود.   
توصیـه(Level C)
اگر سطح hCG کمتر از mIU/ml200 باشد 88% بیماران بهبودی خودبه‌خود خواهند داشت.
 

 
 
Abstract:

Medical management of ectopic pregnancy
Jamal A.S. MD*
Introduction & Objective: In the united states, ectopic pregnancy accounts for 2% of all first-trimester pregnancies and 6% all pregnancy-related deaths; it is the leading cause of maternal death in the first trimester. Early detection of ectopic pregnancy can lead to successful management without surgery. Metotrexate, a folic acid antagonist, can be used successfully to treat early, nonruptured ectopic pregnancy. The purpose of this document is to review the risks and benefits of the use of methotrexate in the management of ectopic pregnancy. The true incidence of ectopic pregnancy is difficult to estimate because many patients are treated in an outpatient setting. In 1992, ectopic pregnancies accounted for 2% of pregnancies. The prevalence of ectopic pregnancy among women presenting to an emergency department with first-trimester vaginal bleeding, abdominal pain, or both has been reported to be as high as 18%.
Key Words: Ectopic pregnancy, medical management, methotrexate.
*Professor of Obstetrics and Gynecology, Prenatologist, Tehran University if Medical Sciences.

 
 

 
References:

 
1.    ACOG Practice Bulletin 2010, Medical Management of Ectopic Pregnancy.