کاربرد نسل سوم مهارکننده‌های آروماتاز در ژنیکولوژی

زمینه و هدف
 
در حدود 50 سال پیش نسل اول مهارکننده‌های آروماتاز (Aminoglutelhimide) شناخته شدند ولیکن یک دهه است که کاربرد درمانی آن‌ها شناخته شده است. نسل اول این داروها عوارض و مشکلات زیادی داشتند که با تولید نسل سوم این عوارض کنترل شده و منجر به مصرف موفقیت‌آمیز این داروها در درمان بیماری‌های وابسته به استروژن شده است. (جدول 1 و 2).
نسل سوم مهارکننده‌های آروماتاز
این گروه شامل مهارکننده‌های غیراستروئیدی مثل لتروزول (Femara) و آناستروزول (Arimidex) و استروئیدی مثل اگزمستان (Aromasin) می‌باشد که این داروها به صورت خوراکی در دسترس هستند و به عنوان مهار تولید استروژن در زنان مبتلا به سرطان پستان در سنین منوپوز، تأیید شده‌اند.1 نسل سوم نسبت به نسل اول و دوم قدرت مهار استروژن بیشتری دارند به طوری که تا هزار برابر قوی‌تر هستند. لتروزول در مهار آنزیم آروماتاز حدود 20 برابر نسبت به داروی دیگر قدرت دارد. نسل سوم مهارکننده‌های آروماتاز برخلاف دو نسل قبلی انتخابی عمل کرده و در ترشح گلوکوکورتیکوئیدها، مینرالوکورتیکورئید و یا ترشح تیروکسین تداخل ندارند. این داروها جذب خوراکی بسیار خوبی دارند، توزیع سریع در بدن و نیمه عمر حدود دو روز داشته و پس از یک هفته از مصرف به سطح ثابت سرمی می‌رسند. با داروهای دیگر به جز تاموکسی‌فن تداخل ندارند مصرف همزمان لتروزول و تاموکسی‌فن سطح سرمی لتروزول را 40-35% کاهش می‌دهد.
آیا بین انواع داروهای نسل سومی تفاوتی وجود دارد؟
این سوال مهمی است که جواب مشخصی ندارد. چرا که این داروها به حدی قوی هستند که در صورت مصرف استروژن را تا حدی پایین می‌برند که با روش‌های فعلی قابل اندازه‌گیری نمی‌باشد ولیکن مطالعاتی وجود دارد که مدعی است لتروزول نسبت به دو داروی دیگر در ساپرس استروژن قوی‌تر می‌باشد.
عوارض مهارکننده‌های آروماتاز نسل سوم
این داروها وقتی در زنان منوپوز مبتلا به کانسر پستان مصرف شدند به خوبی تحمل شده و عوارض مهمی ندارند و قطع دارو به علت عوارض معمولاً دیده نمی‌شود. عوارض این داروها معمولا ناشی از کاهش سطح استروژن می‌باشد عوارض خاص خود داروها مثل سردردهای خفیف یا سوء هاضمه گاهی گزارش
 
Table- 1: Third-generation aromatase inhibitors
Steroidal aromatase Inhibitors    Nonsteroidal aromatase inhibitors    Characteristic
Sometimes called suicidal inhibitors of the aromatase enzyme Work by permanent (irreversible) inactivation of the aromatase enzyme    Work by temporary (reversible) inactivation of the aromatase enzyme    Method of action
Exemestane (Aromasin® 25 mg/tablet)    Letrozole (Femara® 2.5 mg/tablet) Anastrozole (Arimidex® 1 mg/tablet) Vorozole    Third generation

Table- 2: Reports on the use of aromatase inhibitors in treating endometriosis-associated pain in premenopausal women
 (year) Author    Study design    Aromatase  inhibitor used     (mg/day) Dose    Duration of treatment (months)    Adjuvant to suppress rise in endogenous gonadotropins     (n) Women
Ailawadi
et al. (2004)    Nonrandomized    Letrozole    2.5    6    Norethindrone 2.5 mg/day    10
Razzi and
Fava (2004)    Case report    Letrozole    2.5    3    Patient had bilateral
Oophorectomy    1
Shippen and
West (2004)    Case report    Anastrozole    1    6    Prometrium 200 mg/day    2
Soysal et al.
(2004)    Randomized
trial vs GnRH
agonist alone    Anastrozole    1    6    GnRH agonist, goserlin
3.6 mg    97
Hefler et al.
(2005)    Nonrandomized    Anastrozole    0.25 (vaginally    6    Not reported    10
Amsterdam
et al. (2005)    Case series    Anastrozole    1    6    Oral contraceptive pills
(ethinyl estradiol 20 μg and
levonorgestrel 0.1 mg)    15
Mousa et al.
(2007)    Case report    Exemestane then letrozole    Letrozole 2.5    <3    Patient already had bilateral
Oophorectomy    1
Remorgida
et al. (2007)    Case series    Letrozole    2.5    ~3    Desogestrel 75 μg    12
Verma and
Konje (2009)    Case series    Letrozole for four patients
Anastrozole for one patient    Letrozole 2.5
Anastrozole 1    6    None reported    4
GnRH: Gonadotropin-releasing hormone. Data from

 
می شود. یک عارضه مهم دیگر دردهای مفصلی است که معمولاً در مصرف تاموکسیفن دیده نمی‌شود و گاهی به علت وجود عارضه مجبور به قطع دارو می‌شویم. مصرف ویتامین D و جلوگیری از کاهش تراکم استخوان به عنوان راهکارهایی در درمان آرترالژی ناشی از لتروزول مورد بررسی هستند.2 عوارض ناشی از کاهش استروژن مثل عوارض وازوموتور و خشکی واژن و همچنین عوارض درازمدت کاهش استروژن مثل استئوپروزیس و اختلالات لیپیدها نیز دیده می‌شود. برای جلوگیری از کاهش تراکم استخوان استفاده از بیسفسفونات‌ها (Bisphosphanates) همراه با شیوه زندگی مناسب شامل ورزش، رژیم غذایی حاوی کلسیم کافی و ویتامین D پیشنهاد می‌شود. در مورد تأثیر این داروها در سطح لیپیدهای سرمی و از آن طریق عوارض قلبی عروقی هنوز اطلاعات کافی وجود ندارد به نظر می‌رسد اگزمستان به دلیل اثرات استروئیدی که دارد عوارض قلبی- عروقی کمتر داشته باشد.
مهارکننده های آروماتاز قبل از یائسگی
در زنان جوان مقدار زیادی آنزیم آروماتاز در سطح تخمدان‌ها وجود دارد که با مصرف مهارکننده های آروماتاز تولید استروژن محیطی کاهش می یابد ولیکن قادر به کاهش استروژن در سطح تخمدان نمی باشد و دوز بیشتری برای مهار سنتز استروژن در سطح تخمدان‌ها مورد نیاز می باشد از طرفی با کاهش استروژن محیطی فیدبک استروژن در مغز کاهش یافته و تولید GnRH افزایش می یابد و منجر به ترشح بیشتر FSH و در نتیجه استروژن بیشتری از تخمدان‌ها خواهد شد. لذا برای کاهش تولید استروژن در زنان قبل از منوپوز بایستی در صورت مصرف این داروها از مهارکننده‌ها یا اگونیست‌ها GnRH نیز برای جلوگیری از افزایش FSH داخلی استفاده کرد.3
مهارکننده‌های آروماتاز در نازایی
در دهه گذشته مهارکننده های آروماتاز در تحریک تخمک گذاری با موفقیت بیشتری همراه بوده و عوارضی مثل تحریک بیش از حد تخمدان کمتر شده است. در یک مطالعه مروری4 نشان داده شد که نتیجه حاملگی با استفاده از این داروها بهتر می‌باشد و همچنین این داروها با کنترل سطح استروژن در کسانی که سطح بالای استروژن برای آن‌ها مضر است مثل افراد با سابقه سرطان پستان و یا آندومتریوزیس می‌تواند انتخاب مناسب‌تری باشد.6و5
مکانیسم عمل مهارکننده‌های آروماتاز در تحریک تخمدان
با کاهش تولید استروژن فیدبک منفی استروژن از مغز برداشته شده و با افزایش ترشح گونادوتروپین‌ها، سلول‌های گرانولوزای تخمدان، استروژن بیشتری ترشح می‌کنند و چون نیمه عمر این داروها نسبت به کلومیفن کوتاه‌تر است اثرات مضر کلومیفن مثل کاهش رسپتورهای استروژنی دیده نشده. لذا فولیکول غالب رشد کرده سطح استروژن بالا می‌رود و فیدبک منفی استرون منجر به کاهش ترشح FSH و آترزی فولیکول‌های کوچک‌تر شده و از چندقلویی نیز جلوگیری می‌شود.

Out-come حاملگی با مهارکننده‌های آروماتاز
در صورت حاملگی با استفاده از لتروزول مشاهده شده که آمار سقط و حاملگی نابجا نسبت به افراد دیگر که تحریک تخمک‌گذاری شده‌اند و یا حاملگی‌های خودبه‌خود داشته‌اند تفاوتی ندارد، علاوه بر آن میزان حاملگی‌های چندقلویی نسبت به کلومیفن کمتر است (22% vs 3/4%).7
همچنین ریسک آنومالی‌های جنین در مطالعات مختلف افزایش نیافته است.8
مهارکننده‌های آروماتاز در درمان آندومتریوزیس در زنان منوپوز
اولین بار استفاده از این داروها در بیماری به کار گرفته شد که پس از برداشتن تخمدان‌ها و نقاط آندومتریوتیک لگنی، توده‌ای در سپتوم رکتوواژینال که بسیار دردناک بود به وجود آمد که طبیعتا به دلیل حذف تخمدان‌ها،‌ آگونیست‌های GnRH کاربردی نداشت، لذا بیمار چهار ماه روی پروژسترون گذاشته شد و به دلیل عدم پاسخ درمان با این ایده که رشد آندومتریوز واژن ناشی از ترشح استروژن محیطی می‌باشد بیمار روی مهارکننده‌های آروماتاز گذاشته شد و پس از 9 ماه درد و توده از بین رفت.10و9 لازم به ذکر است که آندومتریوزیس بیماری دوران باروری و جوانی می‌باشد و فقط 32 مورد آندومتریوزیس پس از یائسگی تاکنون گزارش شده است.
مهارکننده‌های آروماتاز در درمان آندومتریوزیس قبل از یائسگی
معمولاً جهت درمان آندومتریوزیس یا درمان دارویی به صورت کاهش سطح استروژن به‌وسیله استفاده از قرص‌های جلوگیری از بارداری، پروژسترون و آگونیست‌های GnRH انجام می‌شود و یا از روش‌های جراحی استفاده می‌کنیم. دیده شده که یک سال پس از قطع درمان مجددا دردهای بیمار عود می‌کنند. لذا جستجو برای داروهای جدید و موثر همچنان ادامه دارد. داروهای موجود مثل اگونیست‌ها GnRH نمی‌توانند استروژن تولید شده توسط نقاط آندومتریوتیک را مهار کنند لذا منطق استفاده از مهارکننده‌های آروماتاز، در حقیقت مهار تولید استروژن توسط همین نقاط آندومتریوزیس می‌باشد که منجر به چروکیده شدن و کوچک‌شدن این نقاط آندومتریوتیک خواهد شد.11
در جدول 2 مطالعاتی که از لتروزول و آناستروزول همراه با کلسیم و ویتامین D در درمان آندومتریوزیس استفاده شده، آمده است. در این مطالعات add-back با استفاده از استروژن نیز به کار رفته بدون اینکه فواید درمان این داروها را کاهش دهد. تشکیل کیست تخمدان یکی از عوارض ناخواسته این داروها در زنان قبل از یائسگی در درمان آندومتریوزیس می‌باشد که به نظر می‌رسد ناشی از عدم ساپرس گونادوتروپین به علت از بین رفتن فیدبک منفی استروژن داخلی است. یکی دیگر از مزایای این داروها در درمان آندومتریوزیس جلوگیری از افزایش ناگهانی سطح استروژن پس از مصرف GnRH-aها می باشد به طوری که دیده شده پس از مصرف GnRH-aها معمولا علایم آندومتریوزیس به دلیل افزایش ناگهانی در ترشح استروژن خیلی شدید شده دردهای بیمار افزایش یافته و حتی گاهی عوارض جدی‌تر مثل انسداد روده یا پرفوراسیون روده در اثر آندومتریوزیس روده گزارش شده است لذا مهارکننده‌های آروماتاز مثل لتروزول اگر در دوز 5/2 میلی‌گرم روزانه در شروع درمان با GnhRH-a استفاده شوند از این افزایش ناگهانی استروژن جلوگیری خواهند کرد.15-12

مهارکننده‌های آروماتاز در آدنومیوزیس
آدنومیوزیس در حقیقت رشد نقاط آندومتریوزیس در دیواره رحم در لابلای عضلات میومتر می‌باشد که علایم آن خونریزی زیاد و درد خصوصا به شکل دیسمنوره می‌باشد. درمان این بیماری کلا معلوم نیست. جراحی به صورت هیسترکتومی درمان قطعی می‌باشد. در گزارشات اخیر درمان موفق با مهارکننده‌های آروماتاز همراه با GnRH-a ها گزارش شده است. در این روش درمان لتروزول همراه با GnRH-a شروع می شود و پس از چندماه لتروزول قطع و برای مدتی GnRH-a ادامه می‌یابد.16

مهارکننده‌ای آروماتاز در درمان سایر اختلالات ژنیکولوژیک
در درمان بعضی از بیماری‌های ژنیکولوژیک وابسته به استروژن این داروها به کار رفته‌اند که شامل:
لیومیوم
فیبروم رحم معمولاً در صورتی‌که با خونریزی زیاد و فشارهای لگنی همراه باشد نیاز به درمان دارد. مطالعات راندوم اخیراً با استفاده از لتروزول همراه با GnhRH-a ضمن اینکه از افزایش ناگهانی استروژن جلوگیری شد علایم و نشانه‌های ناشی از فیبروم کاهش یافت و بیماران نیازی به جراحی پیدا نکردند.18و17 به هر حال نیاز به مطالعات بیشتری در این زمینه می‌باشد.
سایر اختلالات ژنیکولوژیک
علاوه بر بدخیمی‌های وابسته به استروژن در یک سری از اختلالات دیگر مثل بلوغ زودرس، ژنیکوماستی، ماستالژی، ناباروری مردان جلوگیری از بارداری و DUB به علت افزایش سطح استروژن استفاده از این داروها به لحاظ تئوری مطرح می‌باشد. در گزارشات اولیه نشان داده شده استروژن ممکن است در بیماران با سندرم McCune- Albright و یا بلوغ زودرس غیروابسته به گونادوتروپین موثر باشد. البته عوارضی مثل کیست تخمدان نیز گزارش شده است مطالعات بیشتری برای ابراز نظر در این زمینه لازم است.20و19
نتیجه:
-    آروماتاز آنزیمی است که سنتز استروژن را به عهده دارد این آنزیم توسط مهارکننده‌های نسل سوم به خوبی مهار می‌شود بدون اینکه اختلالی در سنتز سایر استروئیدها به وجود آید.
-    بیماری‌های ژنیکولوژیکی وجود دارد که رشدشان وابسته به استروژن می‌باشد بنابراین با کاهش سطح استروژن توسط این داروها می‌توان اینگونه اختلالات را درمان کرد.
-    این داروها وقتی در زنان قبل از یائسگی به کار می‌روند برای کاهش مطلوب در ترشح استروژن، بایستی از آزاد شدن GnRH-aها نیز به دلیل فیدبک منفی استروژن جلوگیری شود. لذا این داروها در این افراد بایستی همراه با آنالوگ‌های GnRH و یا استروئیدهای جنسی استفاده شوند.
-    استفاده از روش add-back یعنی به کار بردن هورمون‌هایی مثل استروژن یا پروژسترون همراه با این داروها به نظر می‌رسد روش موثری در کاهش عوارض این داروها مثل کاهش تراکم استخوان و دیس‌لیپیدمی بدون فعال شدن بیماری اولیه، باشد. به هر حال هنوز در این زمینه مطالعات کافی نمی‌باشد.
-    امروز شواهد کافی جهت استفاده از این داروها در تحریک تخمک‌گذاری و درمان علایم آندومتریوزیس وجود دارد.
در سایر اختلالات ژنیکولوژیک وابسته به استروژن مثل لیومیوم نشان داده شده که این داروها موثر هستند ولیکن نیاز به مطالعات بیشتری در این زمینه می‌باشد.
 


Abstract:

Use of aromatase inhibitors in gynecology
Mousavi A.S. MD*
Introduction & Objective: The third-generation aromatase inhibitor group including letrozole, and anastrozole and exemestane have been approved for suppression of estrogen in postmenopausal women with breast cancer. It seems that various estrogen- dependent gynecologic disorders would benefit from estrogen suppression by aromatase inhibitors. When an aromatase inhibitor is used in premenopausal women, blocking an endogenous rise of gonadotropins by gonadotropin-releasing hormone analogs or sex steroids is mandatory to achieve adequate estrogen suppression. The two most frequently investigated gynecological conditions for the use of aromatase inhibitors include infertility and endometriosis. Available evidence strongly supports the success of aromatase inhibitors for induction of ovulation, and reducing the pain associated with endometriosis. Preliminary evidence of success in managing other gynecologic disorders, such as uterine leiomyomas, exists. Bone loss and dyslipidemia are potential risks caused by hypoestrogenism associated with aromatase inhibitor use. However, these risks seem to be more theoretical than real. The short-term use of aromatase inhibitors and use of add-back hormone replacement therapy with estrogen and/or progesterone may minimize these risks.
Key Words: Aromatase inhibitors, endometriosis, estrogen, infertility, leiomyomas.
*Associated professor of Obstetrician and Gynecologist, Tehran University of Medical Sciences.
 
 

 
References:

 
1.    Buzdar A, Howell A. Advances in aromatase inhibition: clinical efficacy and tolerability in the treatment of breast cancer. Clin. Cancer Res. 7, 2620–2635 (2001).
2.    Burstein HHJ. Aromatase inhibitorassociated arthralgia syndrome. Breast 16(3), 223–234 (2007).
3.    Harris AL, Dowsett M, Jeffcoate SL, McKinna JA, Morgan M, Smith IE. Endocrine and therapeutic effects of aminoglutethimide in premenopausal patients with breast cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 55, 718–722 (1982). se of aromatase inhibitors in gynecology Expert Rev. Obstet. G 264 ynecol. 5(2), (2010).
4.    Al-Fozan H, Al-Khadouri M, Tan SL, Tulandi T. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil. Steril. 82(6), 1561–1563 (2004).
5.    Requena A, Herrero J, Landeras J et al.; Reproductive Endocrinology Interest Group of Spanish Society of Fertility. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 14(6), 571–582 (2008).
6.    Forman R, Gill S, Moretti M, Tulandi T, Koren G, Casper R. Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction. J. Obstet. Gynaecol. Can. 29(8), 668–671 (2007).
7.    Mitwally MFM, Biljan MM, Casper RF. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation. Am. J. Obstet. Gynecol. 192, 381–386 (2005).
8.    Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil. Steril. 85(6), 1761–1765 (2006).
9.    Fatemi HM, Al-Turki HA, Papanikolaou EG, Kosmas L, DeSutter P, Devroey P. Successful treatment of an aggressive recurrent postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Reprod. Biomed. Online 11(4), 455–457 (2005).
10.    Vercellini P, Crosignani PG, Somigliana E, Berlanda N, Barbara G, Fedele L. Medical treatment for rectovaginal endometriosis: what is the evidence? Hum. Reprod. 24(10), 2504–2514 (2009).
11.    Gambone JC, Mittman BS, Munro MG, Scialli AR, Winkel CA. Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis: proceedings of an expert-panel consensus process. Fertil. Steril. 78, 961–972 (2002).
12.    Dupont A, Dupont P, Belanger A, Mailoux J, Cusan L, Labrie F. Hormonal and biochemical changes during treatment of endometriosis with the luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist [d-Trp6,des-Gly-NH2(10)]LH-RH ethylamide. Fertil. Steril. 54, 227–232 (1990). Elnahhas & Mitwally www.expert-reviews.com 265 Review
13.    Saito S, Murakami T, Suzuki K, Terada Y, Fukushima K, Moriya T. Intestinal endometriosis complicated by ileal perforation after initiation of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. Fertil. Steril. 88, 969.e7–e9 (2007).
14.    Hall LLH, Malone JM, Ginsburg KA. Flare-up of endometriosis induced by gonadotropin-releasing hormone agonist leading to bowel obstruction. Fertil. Steril. 64, 1204–1206 (1995).
15.    Bedaiwy MA, Mousa NA, Casper RF. Aromatase inhibitors prevent the estrogen rise associated with the flare effect of gonadotropins in patients treated with GnRH agonists. Fertil. Steril. 91(4 Suppl.), 1574–1577 (2009).
16.    Kimura F, Takahashi K, Takebayashi K et al. Concomitant treatment of severe uterine adenomyosis in a premenopausal woman with an aromatase inhibitor and a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil. Steril. 87(6), 1468.e9–12 (2007).
17.    Gurates B, Parmaksiz C, Kilic G, Celik H, Kumru S, Simsek M. Treatment of symptomatic uterine leiomyoma with letrozole. Reprod. Biomed. Online 17(4), 569–574 (2008).
18.    Parsanezhad ME, Azmoon M, Alborzi S et al. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letrozole) and gonadotropinreleasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status. Fertil. Steril. 93(1), 192–198 (2009).
19.    Feuillan P, Calis K, Hill S, Shawker T, Robey PG, Collins MT. Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune–Albright syndrome: a pilot study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92(6), 2100–2106 (2007).
20.    Mieszczak J, Lowe ES, Plourde P, Eugster EA. The aromatase inhibitor anastrozole is ineffective in the treatment of precocious puberty in girls with McCune–Albright syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93(7), 2751–2754 (2008).