آمنوره ناشی از اختلال عملکرد هیپوتالاموس

زمینه و هدف
 
آمنوره ناشی از اختلال عملکرد هیپوتالاموس (Functional hypothalamic amenorrhea= FHA) بیماری آندوکرین قابل برگشت غیرارگانیک می‌باشد که با توقف قاعدگی در اثر مهار محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- تخمدان بروز می‌نماید در این اختلال ترشح ضربانی GnRH و به دنبال آن LH مختل می‌گردد.1 تظاهرات بالینی این بیماری طیف وسیعی داشته از عدم کفایت فاز لوتئال تا عدم اولاسیون با درجات مختلف اختلال قاعدگی (اولیگوآمنوره، آمنوره، ثانویه) را شامل می‌شود. از نظر شیوع 55-5% موارد آمنوره ثانویه را شامل می‌شود.2 در گرفتن شرح حال از بیمار دچار آمنوره باید تاریخچه مصرف داروهایی که می‌توانند باعث اختلال قاعدگی و آمنوره شوند مانند OCP و داروهای ضد سایکوز (به دلیل اثر مهاری روی رسپتورهای دوپامین در هیپوفیز منجر به افزایش پرولاکتین و به دنبال آن مهار آزاد شدن ضربانی GnRH م‌شوند) و ترکیبات تزریقی DMPA مورد توجه قرار گیرد.1
در بررسی هورمونی مبتلایان به FHA سطوح گونادوتروپین‌ها پایین یا نرمال، سطح پرولاکتین نرمال استروژن پایین و ترشح کورتیزول افزایش یافته است و در پاسخ به تزریق GnRH سطوح افزایش یافته LH, FSH راخواهیم داشت.3 تعداد زیادی نورواستروئید و نوروپپتید مانند لپتین، Allopregnanolone و neuropeptide-Y در پاتوژنز این اختلال موثر شمرده شده‌اند اما مکانیزم اصلی نامشخص است میزان لپتین در بیماران دچار FHA به طور بارز پایین‌تر از زنان نرمال بوده، در بی‌اشتهایی عصبی نیز مقادیر آن کاهش یافته و پس از درمان و برگشت BMI به حد نرمال افزایش می‌یابد، علاوه بر این در بیمارانی که با وجود نرمال شدن وزن دچار آمنوره هستند سطوح لپتین پایین‌تر است.3 پایین بودن سطح لپتین هم به طور مستقیم با اثر روی رسپتورهای هیپوتالاموس منجر به کاهش GnRH-LH شده و هم غیرمستقیم منجر به افزایش CRH-ACTH-Cordisol و ترشح opioid می‌شود.7
سه فرم اصلی FHA وجود دارد. 1- فرم ناشی از استرس که در آن سطوح CRH به طور واضح افزایش یافته و ترشح ضربانی GnRH مهار می‌شود. 2- فرم ناشی از اختلال تغذیه و کاهش وزن 3- در ورزشکاران حرفه‌ای به خصوص ورزش‌هایی که لاغر بودن مهم است عدم تعادل مزمن بین دریافت کالری و مصرف آن و استرس ناشی از فعالیت زیاد منجر به اختلال کارکرد هیپوتالاموس می‌شود.2
اختلالات و عوارض همراه
آمنوره هیپورتالامیک منجر به ایجاد شرایط کمبود استروژن می‌شود که به خصوص در دوران نوجوانی می‌تواند با اختلال در تشکیل توده استخوانی حتی فواید ناشی از ورزش را نیز بی‌اثر کند. اصطلاح تریاد زن ورزشکار اشاره به تداخل اثر کاهش انرژی در دسترس، آمنوره و استئوپروز دارد و در اولین سال پس از منوپاز خطر شکستگی استخوان در آن‌ها زیاد است.3
بررسی‌ها نشان داده زنان دچار FHA اختلال ارتباط جنسی بیشتری داشته و در مقایسه با زنان دارای قاعدگی نرمال شیوع افسردگی و اضطراب در آنان بیشتر است.4
نازایی مشکل عمده دیگری است که در این بیماران دیده شده و خود می‌تواند منجر به تشدید افسردگی و اختلالات خلقی در این افراد گردد.5
درمان
برای برقراری قاعدگی و تخمک‌گذاری نیاز به یک حد مرز خاصی از جهت وزن و درصد چربی بدن وجود دارد زیرا آندروژن‌های تولید شده در آدرنال و تخمدان تحت اثر فعالیت آروماتاز در بافت چربی به استرادیول تبدیل می‌شوند. لذا اولین قدم درمان در این افراد رفع محدودیت تغذیه و افزایش وزن و یا کاهش میزان فعالیت می‌باشد. در یک بررسی یک ساله 56 بیمار دچار آمنوره با افزایش وزن در 64% بیماران با رسیدن BMI به متوسط 27% قاعدگی برقرار گردید.1
رفتار درمانی، ایجاد شرایط اجتماعی مناسب و سعی در رفع شرایط پراسترس در غالب موارد تأثیر مثبت فراوانی دارد. در یک مطالعه هیپوتراپی در 9 نفر از 12 بیمار دچار آمنوره هیپوتالاموس منجر به برقراری قاعدگی گردید.1
یکی دیگر از اهداف اصلی درمان ساخت نگهداری توده استخوانی Bone mineral density (BMD) نرمال می‌باشد. از آنجا که کاهش BMD نتیجه یک سلسله مکانیزم‌های پاتوفیزیولوژیک و شامل فاکتورهای تغذیه‌ای و هورمونال می‌باشد لذا تجویز استروژن به تنهایی برای جایگزینی BMD کافی نبوده درمان باید بر تصحیح عامل اختلال هیپوتالاموس متکی باشد.3 در دخترانی که به رشد قدی کامل نرسیده‌اند درمان با استروژن باید بر اساس سن استخوانی و قد تخمینی بالغ انجام گیرد.3 می‌توان از استروژن خوراکی یا نوع ترانس درمان استفاده کرد. استفاده از OCP، فاکتور رشد مشابه انسولین ILGFI نیز تا حدی در تشکیل توده استخوانی موثرند. ترکیبات Bisphosphnoate نیز با افزایش جذب و کاهش بازجذب استخوانی در این بیماران استفاده شده‌اند. البته هنوز به دلیل خطرات موجود استفاده وسیع از این داروها باید مورد بررسی و تحقیق قرار گیرد. آنچه توصیه می‌شود تصحیح رژیم غذایی و دریافت کلسیم (kg/day1300) به همراه ویتامین D، iu/day1000-400) به همراه فعالیت مناسب می‌باشد.
لازم به تأکید است که اثر افزایش وزن و یا برگشت قاعدگی در افزایش BMD در این بیماران بیشتر از درمان دارویی می‌باشد.3
در مواردی‌که هدف درمان باروری است، القای تخمک‌گذاری با تزریق GnRH به صورت ضربانی و یا استفاده از فرم ترانس‌درمال5 آن و یا با تزریق گونادوتروپین‌ها در 97-93% افراد می‌تواند منجر به تخمک‌گذاری شود. استفاده از لپتین و نیز نالترکسون در ایجاد اولاسیون نیز در مطالعات محدود موثر بوده ولی نیاز به تحقیقات بیشتر در این زمینه می‌باشد.1
در این بیماران قبل از شروع درمان باید از مناسب بودن Semen analysis و نیز بازبودن لوله‌های رحمی اطمینان یافت، در افراد دچار آمنوره هیپوتالامیک اگرچه نیاز به دز بالاتر گونادوتروپین وجود دارد ولی میزان بارور‌ی نیز مطلوب می‌باشد.6
 

 
 
Abstract:

Functional hypothalamic amenorrhea
Heidar Z. MD*
Introduction & Objective: Functional hypothalamic amenorrhea is a reversible, non organic disorder that is determined by a deficiency of pulsatile GnRH and LH secretion. Three main types of functional hypothalamic amenorrhea have been recognized, associated with stress, weight loss, or exercise. In these patients level of leptin is low and with treatment and rising of BMI, return to normal main problems include deceased bone density and osteoporosis, infertility and mood disorders. Main aims of treatment are resumption of menses, saving of BMD saving and being fertilized.
Key Words: Hypothalamic amenorrhea, osteoporosis, infertility, leptin.
*Assistant Professor of Obstetrician and Gynecology, Fellowship of Infertility, Shahid Beheshti University of Medical Sciences.
 
 

 
References:

 
1.    Catherine M. Gorden, Functional hypothalamic amenorrhea, New England J. of medicine, 2010’ 4: 365.
2.    Monica Bomba, Alessandro Gambera, Luisa Bonini, Endocrine profiles and neuropsychologic correlates of functional hypothalamic amenorrhea in adelescents, fertile Steril 2007; 87, 4, 876.
3.    Efthimios Deligeroglou, Nikolaos Athanasopoulos, evaluation and management of adolescent amenorrhea, ANALS of the new york academy of sciences, 2010 volume 1205, page 23-32.
4.    Carolyn M, Ounden B.A., Alessandra H. Rellini, Mood disorders and sexual functioning in women with functional hypothalamic amenorrhea, Fertil Steril, 2010l; 94(6): 2239- 43.
5.    Ketherine E. Williams, Wendy K. Marsh, Mood disorder and fertility in women: a critical review of the literature and implicatons for luture research, human reproduction update, 13,6, 607-616, 2007.
6.    J.I.Ruman, M, Luna, Women with hypothalamic amenorrhea, undergoing invitro fertilization have a favorable prognosis despite higher stimulation requirements, fertility sterlity, 2008; 90, 1, 236-237.
7.    Leopoldo Falsetti, Slessandro Gambora, long taim follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors, the journal of clinical endocrinology & metabolism 87(2): 500-505.