درمان DUB بر اساس ضخامت اندومتر

زمینه و هدف
 
AUB یک مسئله شایع و پیچیده در خانم‌ها می‌باشد. به طوری که 20% از مراجعات ژنیکولوژی به این علت می‌باشد. این مسئله دارای عواقب سوء از نظر پزشکی و اجتماعی هر دو برای خانم‌ها بوده که از جمله آن‌ها به ایجاد آنمی فقر آهن، عوارضی مثل خستگی، ناراحتی، دپرسیون، از کار افتادگی کاهش کیفیت زندگی می‌توان اشاره نمود و بالاخره اینکه منجر به صرف هزینه‌های گزاف برای درمان می‌شود. بسیاری از خانم‌ها درمان‌های طبی را تحمل نکرده و به روش‌های جراحی روی آورده می‌شوند به طوری‌ که نصف موارد هیسترکتومی در دنیا در حال حاضر به علت AUB می‌باشد.
تعریف
در خانم‌های سنین باروری، AUB این طور تعریف می‌شود که هر گونه بی‌نظمی در سیکل قاعدگی چه از نظر تکرر،‌ مدت، میزان یا خونریزی بین سیکل‌های قاعدگی غیرطبیعی محسوب شده و نیاز به بررسی دارد.
علل AUB: (جدول 1)
در سنین باروری اولین مسئله ای که بایستی مورد توجه باشد، مسائل مربوط به بارداری است. به این علت بیماران در مورد فعالیت جنسی، روش‌های ضدبارداری پاترن سیکل قاعدگی مورد ارزیابی واقع می‌شوند. از سایر علل، مسائل ایتروژنیک مثل مصرف داروها را می‌توان نام برد که از جمله این داروها ترکیبات گیاهی مثل جینگو، جینسنگ، سویا می‌توانند سبب نامنظمی‌های سیکل قاعدگی بشوند. از علل دیگر می‌توان بیماری‌های سیستمیک را نام برد که از جمله آن‌ها بیماری‌های تیروییدی، کبدی، آدرنال، هیپوفیزی، اشکالات انعقادی می‌باشد. در یک بررسی علت منوراژی در 7/10% از موارد بیماری Vonwillbrad’s بوده است.1
در این زمینه اختلالات هیپوتالامیک ثانویه به استرس، ورزش شدید، اختلالات مربوط به خوردن نیز بایستی مدنظر باشد و در نهایت پاتولوژی‌های سیستم ژنیتال می‌تواند منجر به AUB بشوند. که از جمله آن‌ها پولیپ، آدنومیوز، فیبروم، هیپرپلازی و کانسر اندومتر می‌باشد.
DUB
DUB تشخیصی است که با رد موارد بالا تشخیص داده می‌شود. به عبارتی دیگر زمانی که مسائل مربوط به بارداری، علل ایتروژنیک، سیستمیک، پاتولوژی سیستم ژنیتال رد بشود تشخیص DUB داده می‌شود. DUB می‌تواند همراه با وجود تخمک‌گذاری یا عدم تخمک‌گذاری باشد.
DUB همراه با عدم تخمک‌گذاری
در این نوع DUB اختلال محور هیپوتالامیک، هیپوفیز، تخمدانی سبب اشکالات مربوطه شده پس بیشتر در زمان بلافاصله بعد از منارک به علت عدم بلوغ محور فوق یا در سنین حوالی منوپوز دیده می‌شود. که در سنین پری‌منوپوز با کاهش استروژن، جهش LH صورت نگرفته و منجر به عدم تخمک‌گذاری شده و به دلیل تحریک مداوم با استروژن اندومتر پرولیفراسیون یافته ولی در غیاب وجود پروژسترون اندومتر شکننده بوده و به طور نامنظم دچار ریزش می‌شود.
DUB همراه با تخمک‌گذاری
این نوع DUB بیشتر به علت اختلال در سیستم هموستاز لوکال اندومتر پیش‌ می‌آید. به نظر می‌رسد که نسبت تولید PGF2α به PGE2 کاهش می‌یابد و از طرفی PGI2 که وازودیلاتور می‌باشد افزایش می‌یابد.
بررسی کلینیکی
شرح حال: در درجه نخست گرفتن شرح حال دقیق برای رسیدن به تشخیص صحیح کمک کننده است. به عنوان مثال زمانی که فرد دارای سیکل‌های قاعدگی منظم هر 35-21 روز یک بار می‌باشد، نشانه تخمک‌گذاری بوده و زمانی‌که خونریزی‌ها از نظر زمانی و میزان نامنظم باشند و با فواصلی از اولیگومنوره همراه باشند نشانه عدم تخمک‌گذاری می‌باشد.
معاینه فیزیکی
انجام معاینه از جمله معاینه لگنی حائز اهمیت فراوان است. در معاینه به شواهدی از قبیل وجود دیسپلازی، تروما، پولیپ بایستی توجه نمود. در معاینه دو دستی وجود حساسیت در حضور عفونت‌ها، توده آدنکس، بزرگی رحمی همراه با فیبروم یا بارداری احتمالی مورد ملاحظه واقع می‌شود.
تست‌های آزمایشگاهی
از جمله تست‌های آزمایشگاهی که می‌توان اشاره نمود شامل بررسی Hb-HCT، BHCG، اندازه‌گیری پرولاکتین، TSH، اندازه‌گیری پروژسترون فاز لوتئال، تستوسترون و در صورت شک به اشکالات انعقادی بررسی فاکتور VIII و Ristocetine را می‌توان نام برد.
بررسی کاویتی اندومتر
برای بررسی مسائل مربوط به اندومتر روش‌های نمونه برداری بافتی، رادیولوژی، انجام هیستروسکوپی را می‌توان به کار برد.
بررسی بافتی
در خانم‌های با AUB با سن بیشتر از 35 سال و یا در هر سنی با وجود ریسک فاکتور انجام نمونه‌برداری اندومتر ضروری می‌باشد. حساسیت بیوپسی برای بررسی کانسر 96% و برای تشخیص هیپرپلازی آتی‌پیکال 81% می‌باشد.
تصویربرداری
از روش‌های تصویربرداری انجام TVU به عنوان اولین اقدام حایز اهمیت است. TVU می‌تواند فیبروم رحمی، افزایش ضخامت اندومتر و ضایعات فوکال را نشان بدهد.
انجام Saline Infusion Sonography (SIS) قدرت تشخیصی TVU را برای بررسی ضایعات داخل رحمی افزایش می‌دهد که در این روش حدود cc10 نرمال سالین داخل کاویتی اندومتر شده و سپس TVU انجام می‌شود. در بررسی‌های مختلف حساسیت و اختصاصی بودن آن مثل هیستروسکوپی بوده است2 و برای یافتن ضایعات داخل رحمی نسبت به TVU دارای صحت تشخیص بیشتری می‌باشد3 و روش دیگر بررسی کاویتی اندومتر هیستروسکوپی می‌باشد که هیستروسکوپی با بیوپسی اطلاعات بیشتری نسبت به D&C به دست می‌دهد.4
درمان‌های دارویی DUB
داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک Antifibrinologytics
با مصرف این داروها در بیشتر گزارشات میزان خونریزی 60-40% کاهش یافته است.5 در موارد منوراژی همراه با تخمک‌گذاری موثر است. در مورد احتمال افزایش ریسک ترومبوآمبولی اتفاق نظر وجود ندارد. دوز آن به صورت gr1 هر شش ساعت برای چهار روز می‌باشد.
مهارکننده‌های سیکلواکسیژناژ
یا (NSAIDs) باعث کاهش پروستاگلندین‌ها شده و مانع تولید PG از اسیدآراشیکونیک شده و PGE2 و PGI2 که و از دیلاتور می‌باشد، کاهش می‌یابد. با استفاده از آن‌ها میزان خونریزی 40-20% کاهش یافته. هیچ یک از آن‌ها بر دیگری ارجحیت نداشته Neproxen در مقابل Mefenamic acid. در یک بررسی مروری در Cochrane استفاده از آن‌ها نسبت به placebo ارجحیت داشته ولی اثرات آن‌ها نسبت به Tranexamic acid، Danazole، LNG-IUS کمتر می‌باشد.6
پروژستین‌ها
پروژسترون را می‌توان به صورت متناوب در فاز لوتئال یا به صورت عضلانی یا مصرف مداوم لوکال از طریق IUD آزادکننده پروژسترون مصرف نمود.
تجویز سیکلیک
در خانم‌های با DUB با عدم تخمک‌گذاری میزان خونریزی در 50% موارد کاهش می‌یابد. ولی در خانم‌هایی که دچار DUB با تخمک‌گذاری می‌باشند، استفاده از پروژسترون موثر نبوده و گهگاه باعث تشدید خونریزی نیز می‌شود. در متاآنالیز انجام شده توسط Cochrane در خانم‌های با شکایت DUB همراه با تخمک‌گذاری استفاده از پروژسترون به صورت متناوب از روز 15 تا 26 سیکل قاعدگی نسبت به Danazole, tranexamic، LNG-IUS، NAIDS ها اثر اثرات کمتری داشته است.7
استفاده از پروژسترون به صورت طولانی مدت تراز روز 5 تا 26 به مدت 21 روز همراه با کاهش میزان خونریزی به میزان 87% بوده ولی نسبت به LNG-IUS پذیرش آن کمتر بوده و بعد از 3 ماه فقط 22% از بیماران حاضر به ادامه این‌گونه درمان بوده‌اند. در این RCT از نوراتیندرون mg5، سه بار در روز استفاده شده است.8

تجویز پروژسترون به صورت لوکال
استفاده از LNG-IUS در RCT های بسیاری به کار برده شده و خصوصا در موارد DUB با تخمک‌گذاری بسیار موثر بوده در یک RCT بعد از سه ماه میزان خونریزی 94% کاهش یافته و 76% از بیماران حاضر به ادامه استفاده از آن بوده‌اند.8

استروژن
بیشترین دارویی که در موارد خونریزی‌های حاد و شدید به کار برده می‌شود استروژن است که با دوز mg25 هر چهار ساعت قابل استفاده است.

استروژن با پروژسترون
استفاده از OCP در موارد DUB های با و بدون تخمک‌گذاری هر دو موثر است. در یک RCT میزان خونریزی 50% با استفاده از OCP کاهش یافته است.9 استفاده از نوع تری‌فازیک نیز موثر می‌باشد. در یک مطالعه شامل 201 خانم با DUB با عدم تخمک‌گذاری 50% از خانم‌ها با OCP تری‌فازیک دچار بهبودی شده در مقایسه با 20% که placebo در یافت داشته‌اند.10
اندروژن‌ها
Danazole یک مشتق 7-α اتینیل تستوسترون می‌باشد در مطالعات انجام شده در 50% افرادی که از danazole استفاده نموده‌اند میزان خونریزی کاهش یافته که با دوز mg200 روزانه به کار برده شده است. ولی با توجه به عوارض جانبی آن در درمان DUB به ندرت مورد استفاده می‌باشد.11
GnRH آگونیست‌ها
این داروها با کاهش رسپتورهای GnRH سبب کاهش تولید گنادوتروپین‌ها از هیپوفیز می‌شوند و در موارد DUB همراه با تخمک‌گذاری همراه با add-back تراپی درمان موثری می‌باشند. استفاده از آن‌ها قبل از ablation بیشتر مورد کار برد دارد.
درمان‌های جراحی
از درمان‌های جراحی در DUB در مواردی که عدم پاسخ یا عدم تحمل به درمان‌های دارویی وجود داشته باشد یا بر اساس انتخاب بیمار یا جراح استفاده می‌شود. در سال‌های اخیر به جای روش هیسترکتومی از سایر روش‌های جراحی که با موربیدیتی کمتر یا صرف هزینه کمتری می باشد مثل Endometrial Aslation (EA) استفاده شده است.
هیسترکتومی
در U.S.A سالیانه 550000 مورد هیسترکتومی انجام می‌پذیرد به طوری‌که دومین عمل جراحی شایع در U.S.A می‌باشد.12 موارد هیسترکتومی به علت DUB در گزارشات مختلف از 5/4% تا 40% متغیر است.

Endometrial Ablation (EA)
روش تخریب اندومتر به نام EA نامیده می‌شود که می‌تواند از طریق هیستروسکوپی یا بدون استفاده از هیستروسکوپی باشد (HEA یا NHEA). در روش HEA با استفاده از لیزر، جریان الکتریکی، یا انرژی گرمایی به صورت انعقاد یا تبخیر بافتی تخریب صورت می‌گیرد. در روش NHEA به صورت بدون دید مستقیم با استفاده از سیستم‌های کامپیوتری تخریب اندومتر انجام شده که برای این منظور نیز از جریان الکتریکی یا هیپرترمی، کرایوتراپی یا میکروویو استفاده شده است. در این روش سرعت عمل بیشتر بوده و به طور سرپایی نیز انجام آن امکان‌پذیر است. با هیسترکتومی مدت اقامت در بیمارستان و بازگشت به کار طولانی‌تر است. ولی میزان رضایت بیماران       با هیسترکتومی بیشتر از EA است. ولـی در کـل میـزان عـدم
 
Table- 1: Differntial diagnosis of abnormal uterine bleeding






























Table- 2: patient demographic and clinical characteristics
Treatment groups    Combined OCPs (n=8)    Conjugated estrogen+ progesterone (n=16)    Megestrol (n=25)
Age (years)    23±2    29±2    29±1
BMI    29±3    32±2    37±2
Menarche (years)    12±5/0    12±5/0    12±3/0
Cycle regularity (%)    15%    25%    20%
Number of cycles per year    9±2    7±1    7±1
Endometrial thickness (mm)    2/4±8/0    0/8±5/0    2/14±6/0
Number of days of bleeding prior to treatment    46±14    41±8    54±8

 








Figure- 1: number of bleeding before and after hormonal therapy

رضایت بیماران در هر دو گروه اندک است.13
درمان DUB بر اساس ضخامت اندومتر19
در درمان DUB تصمیم‌گیری در مورد انتخاب نوع داروهای مورد استفاده بر اساس تظاهر بالینی و شدت خونریزی در فرد می‌باشد. ولی اطلاعات موجود همچنان در مورد دوز، مدت درمان و موثر بودن داروها ناکافی است. در یک مطالعه درمان DUB بر اساس اندازه‌گیری ضخامت اندومتر بوده که بدین شرح می‌باشد.
برای این منظور 50 بیمار با تشخیص DUB حاد انتخاب شده که ابتدا با استفاده از TVU اندازه‌گیری ET به عمل آمده است. بیماران را بر اساس میزان ضخامت اندومتر به سه دسته تقسیم نموده‌اند. در گروه I که ضخامت اندومتر کمتر mm6 داشته‌اند درمان با استفاده از OCP اتینیل استرادیول mg035/0 و norgestimate mg25/0) برای 28 روز به کار برده شده در گروه II که ضخامت اندومتر بین mm11-6 داشته درمان با استروژن کنژوگه mg5/2 P.O دو بار در روز برای هفته اول و سپس 5/2 P.O روزانه برای هفته بعدی و سپس mg25/1 برای دو هفته بعد به کار برده شده و دو هفته آخر از MPA mg10 روزانه نیز استفاده شده است. بیماران گروه III که ضخامت اندومتر بیشتر از mm11 داشته‌اند. ابتدا تحت بیوپسی اندومتر واقع شده و سپس تحت درمان با mg40 Megestrol روزانه واقع شده اند.
تمامی بیماران سه گروه تحت درمان با Azithromycin برای پیشگیری یا درمان اندومتریت ثانویه به خونریزی طولانی‌مدت نیز واقع شده‌اند.
برای تمامی بیماران سن بیمار، سن منارک، تعداد روزهای توأم با خونریزی قبل از شروع درمان و تعداد روزهای خونریزی بعد از درمان محاسبه شده است. میزان BMI نیز محاسبه شده که BMI نسبت مستقیم با ET و تعداد روزهای خونریزی قبل از درمان داشته است. (جدول 2)
در هر سه گروه تعداد روزهای خونریزی قبل از شروع درمان برابر بوده است.
نتایج به دست آمده به این شرح می‌باشد:
در هر سه گروه فوق با درمان تعداد روزهای خونریزی نسبت به قبل کاهش یافته است.
با OCP تعداد روزهای متوسط خونریزی از 46 روز به هشت روز و با استفاده از استروژن کنژوگه با پروژسترون از 41 به 9 روز و با استفاده از مژسترول تعداد روزهای خونریزی از 54 روز به سه روز رسیده است. در مطالعات قبلی استفاده از TVU در DUB برای بررسی علل آناتومیکال DUB به کار رفته است.14 در مطالعه توسط Vries et al در خانم‌های پری‌منوپوز با DUB به عنوان اولین اقدام تشخیصی توصیه به انجام TVU برای اندازه‌گیری ET و در صورتی که بیشتر از mm5 باشد، توصیه به SIS برای بررسی ضرورت هیستروسکوپی و سایر راه‌های درمانی شده است.15 در یک بررسی توسط Bat zer از TVU برای
 نحوه درمان جراحی استفاده شده است.16 ولی تا به‌حال استفاده از TVS در نحوه درمان مدیکال کاربرد محدودی داشته است. نحوه عمل این داروها از نظر تئوری بر این اساس است که با به کار بردن OCP در ET کمتر از mm6 جزء استروژنی OCP سبب تحریک رشد اندومتر و سبب قطع خونریزی شده و جزء پروژسترونی در استحکام آن از طریق تبدیل به پسودوادسیدوا موثر است. در ضخامت اندومتر mm11-6 که از استروژن کنژوگه و سپس پروژسترون استفاده شده مکانیزم عمل استروژن مثل استفاده از استروژن وریدی در موارد خونریزی‌ حاد می‌باشد که سبب ایجاد لخته در سطح کاپیلری شده و از طرفی رشد اندومتر و سپس استحکام آن توسط پروژسترون را سبب می‌شود و درمان به طور سرپایی در این روش امکان‌پذیر می‌باشد و برای ضخامت اندومتر بیشتر از mm11 استفاده از مژسترول که یک آنتی‌استروژن قوی می‌باشد برای پیشگیری و برطرف نمودن هیپرپلازی می‌باشد. که بین این سه روش درمانی مژسترول از همه سریع‌تر عمل کرده و در درمان با و بدون هیپرپلازی هر دو موثر است. در این مطالعه در بیماران با ضخامت اندومتر بیشتر از mm11، 50% از بیماران دچار هیپرپلازی بوده اند. در مطالعه‌ای که توسط Paraskevaidis انجام شده حد ضخامت اندومتر برای پیشگویی اختلالات اندومتر mm13 بوده که با mmET13، حساسیت 100%، اختصاصی بودن 6/71% و قدرت پیشگویی تست مثبت 6/40% بوده است.17 در مطالعه دیگری که توسط Get pook در خانم‌های پری‌منوپوز انجام شده با ضخامت کمتر از mm8 احتمال مسائل بدخیمی بعید بوده است.18
نتیجه‌گیری
این سه گروه از نظر تظاهر بالینی و دموگرافیک یکسان می‌باشند ولی از نظر ET تفاوت دارند و در تمامی سه گروه کاهش خونریزی مشاهده شده است. پس می‌توان نتیجه‌گیری نمود که در درمان DUB در موارد حاد بر اساس اندازه‌گیری ضخامت اندومتر می‌توان تصمیم‌گیری نمود. ولی برای کنترل DUB در موارد مزمن نیاز به مطالعات بیشتری می‌باشد.
 
 
Abstract:

Management of DUB based in endometrial thickness
Vahidi Sh. MD*
Introduction & Objective: DUB is a common debilitating problem amongst women in all age groups and accounts for 20% of gynecology office visits. It is a diagnosis of exclusion and is made only after pregnancy, iatrogenic, systemic conditions and obvious genital tract pathology have been ruled out. The current medical options for initial management of DUB are based on clinical presentation and severity and include OCP, progestrone, NSAIDs antifibrinolytics etc.
Methods: In this study management of 50 patients with DUB was based on endometrial thickness. In which ET less than 6mm, OCP was administered ET 6-11mm conjugated estrogen plus progesterone and greater than 11 mm megestrol 40mg daily.
Results: In all three groups the treatment was effective and the number of days of bleedings was decreased.
Conclusion: we conclude that management of DUB based on ET is an effective approach to control acute uterine bleeding. Further evaluation is recommended to determine the need for management of patients with chronic DUB.
Key Words: DUB, endometrial thickness, OCP, megestrol, TVS.
*Fellowship in Gynecology Oncology, Imam Khomeini Hospital, Tehran University of Medical Sciences.
 
 

 
References:

 
1.    Dilley A Drews C. Miller et al. Von wiil brand disease and in herited bleeding disorders ind women with diagnosed monorrhagia obstet Gynecol 2001; 97: 630-636.
2.    Clark TJ, Voit Gupta JK Hydec, Accuracy of hystoscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic review JAMA 2002; 288: 1610- 21.
3.    De vries LD Dijkhui zem RP, Mol BW. Gimparison of TVS, SIS and hysteroscopy in prememopauseal women with AUB. J Clin ultrasound 2000; 28: 217- 23.
4.    Gimpelsone RJ. Panotamic hysteroscopy with directed biopsies VS. D&C for accurate diagnosis J Reprod Med 1984: 29: 575- 8.
5.    Andersch B, Milsom I, Rybo. G. An abjective evaluation of flurbi proferm and tranexamic and in the treatment of idiopathic menorrhagia. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67: 645-648.
6.    Lethaby A, Augood C, Duckitt. NSAIDS for heavy menstrual bleeding Cochrane review issue 2. 2001. 1987; 113- 291- 295.
7.    Lcthaby A Irvine G, Cameron L. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding (Gchrane review) Issue 2, 2001.
8.    Irvine GA, Compbell- brown MB, et al. randomized comparative trial of LNG- IUS and noreth isterore for treatment of idiopatic menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 1988; 105: 592- 598.
9.    Fraser IS Mc carron G. Randomized trial of 2 hormonal and PG inhibiting agents in women with implant of menorrhagia anst NZ J obstet Gynecol 1981; 31: 66-70.
10.    Pavis A Godwin A, Lippmar J et al.triphasic norgestimate- ethinyl estradiol for treating DUB. Obstet Gynecol 2000; 96: 913- 920.
11.    Higham JM, Shaw RW. A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazole, and norethin drone in the treatment of objectively proven unexplained monorrhagia Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1134-1139.
12.    Wilcox LS, Koonia LM, Pokras R et al. Hystrectomy in the united states, 1988-1990. Obstet Gynecol 1994; 83: 545- 555.
13.    Middleto, R champanenia, danieds, battacharys, et al. Hystrectomy, EA, and mirena for heavy menstrual bleeding: systematic review and metanalysis of data from individual patients. BMJ 2010 6 June 1-11.
14.    Mor takis A, Marrelos K. TVS and hysteroscopy in the diagnosis of endometrial abnormalities. J Am ASSOC Gynecol laparosc. 1996; 3 Suppl 4: 532.
15.    Devrics LD, Dijkehuizen RP Mol Brotmann HA, Moret E, Heihtz Comparison of TVS, SIS, and hysteroscopy in premenopausal women with AUB J Clin ultrasound 2000; 28(5): 217-223.
16.    Batyer RR. AUB: Imaging techniques for evaluation of the uterine cavity and endometrium before minimally invasive surgery the case for TVS. J Minim invasive Gynecol 2007; 14(1): 9-11.
17.    Paraskevaidis E, Kalan teridou SN, Papadimitriu D. TVS compared with endometrial biopsy for the detection of endometrial disease in perimenopausal women with uterine bleeding. Anti cancer res. 2002; 22(3): 1829- 1832.
18.    Getpook C, Wattanakumtornkal S. Endometrial thickness screening in premenopausal women with AUD. S obstet Gynecol Res. 2006; (6): 588- 592.
19.    International J of women’s health 2010 .2.