هیپرپلازی اندومتر

زمینه و هدف

هیپرپلازی اندومتر پیشتاز شایع‌ترین سرطان ژنیکولوژیک  خانم‌ها، کانسر اندومتریوئید اندومتر می‌باشد. هیپرپلازی یک بیماری شایع می‌باشد به طوری که تعداد موارد جدید در دنیای غرب که 200.000 مورد در سال تخمین زده شده است. هیپرپلازی یک تشخیص هیستولوژیک است که دارای طیف وسیعی می‌باشد که از پرولیفراسیون خفیف تا سرطان در حال تکوین را می‌تواند شامل شود.

تعریف: هیپرپلازی عبارت است از پرولیفراسیون غدد اندومتر در اندازه‌ها و اشکال متفاوت و نامنظم که ممکن است با درجاتی از پیچیدگی ساختمانی و آتیپی سلولی همراه باشد و سبب افزایش نسبت غدد به استروما می‌شود.

طبقه‌بندی

بـرای طبقه‌بنـدی هیپرپـلازی از سیستـم‌هـای مختلفـی

استفاده شده. قبل از سال 1985 از ترم‌های خفیف، متوسط، شدید در USA و فرم سیستیک و آدنوماتوز در اروپا استفاده می‌شد. در سال 1994 WHO سیستم طبقه‌بندی جدیدی را پیشنهاد نمود که از دو خصوصیت در آن استفاده می‌شود که عبارتند از پیچیدگی ساختمانی غددی و دیگری آتیپی هسته‌ای که بر اساس آن هیپرپلازی به چهار دسته تقسیم می‌شود که عبارتند از فرم simple¹، complex²، simple atypical hyperplasia³ و complex atypical hyperplasia⁴ در فرم simple غدد به طور پراکنده در اشکال و اندازه‌های متغیر افزایش یافته استرومای بین غدد فراوان است. نسبت غدد به استروما چندان زیاد نیست و غدد به فرم سیست‌های متسع دیده می‌شوند. در فرم complex تجمع و پیچیدگی غدد بیشتر است، غدد با فرورفتگی‌ها و برآمدگی‌های متعدد دیده می‌شوند و به صورت نزدیک به یکدیگر و اغلب پشت به پشت هم واقع شده‌اند. میزان اندکی استروما در بین آنها وجود دارد. نسبت غدد به استروما 2:1 می‌باشد. هیپرپلازی آتیپیکال به فرم simple یا complex می‌تواند باشد که از آنجا که فرم SAH نادر است منظور از هیپرپلازی آتیپیکال، CAH می‌باشد. تشخیص آتی‌پی بر اساس خصائص خاص هسته‌ای می‌باشد که هسته‌ها بزرگ شده پررنگ به شکل گرد، با غشاء نامنظم، کروماتین متراکم، نوکلئول‌های برجسته و پلاریتی از بین رفته است. طبقه‌بندی 94WHO دارای ضعف‌هایی می‌باشد که از جمله آنها این است که بین پاتولوژیست‌ها حتی متبحرترین آن‌ها اتفاق نظر تشخیصی اندک است. به طوری که در یک بررسی توافق نظر تشخیصی 73-54% بوده است¹ که در این میان کمترین میزان توافق نظر در موارد هیپرپلازی آتیپیکال بوده که در یک بررسی 38% بوده است.² از جمله عواملی که در عدم این توافق نظر دخیل است عبارتند از:³ کم‌بودن نمونه بافتی به‌دست آمده برای تشخیص و نامشخص بودن کرایتریای تشخیصی هیپرپلازی که به صورت Subjective می‌باشند. تغییرات هیپرپلازی از بیماری به بیمار دیگر متفاوت است و حتی در همان نمونه بافتی نیز تفاوت وجود دارد. دیگر اینکه تغییرات آتی‌پی را در مواردی غیرهیپرپلاستیک مثل عدم تعادل هورمونی، ترمیم بافتی و متاپلازی میزان می‌توان مشاهده نمود.

این امر سبب شده که سیستم‌های جدید برای طبقه‌بندی معرفی شوند.⁴ یکی از آن‌ها سیستم EIN است که در سال 2000 توسط Multer و همکاران معرفی شد. تشخیص EIN هم به طور کمی از راه محاسبه D-score امکان‌پذیر است و هم به صورت subjective.

D-score از اوایل سال 1980 از آنالیز کامپیوتری عکس‌های نمونه‌های بافتی هیپرپلازی (مورفومتری) وجود سه فاکتور به عنوان پیشگویی کننده پیش‌روی به سمت کانسر انتخاب شده که عبارتند از: 1- افزایش نسبی غدد به استروما، 2- انحراف استاندارد کوتاه‌ترین محور هسته. 3- تراکم بیرونی غدد. که این سه فاکتور را در یک فرمولی قرار داده تا D-score محاسبه شود که از بین 4+ تا 4- متغیر است. ضایعات با D-score مساوی صفر یا کمتر از صفر با ریسک بالای کانسر همراه بوده و به عنوان EIN نامیده می‌شوند. (فرمول D-Score) در شکل یک نشان داده شده. D-Score زمانی که بیشتر از یک باشد ریسک کانسر اندک است و بین صفر و یک ریسک کانسر نامعلوم است. در مطالعه‌ای در بین 132 بیمار، از بین 26 بیماری که D-score کمتر از صفر بود، 10 نفر دچار کانسر شده (38%) و از بین 86 بیماری که D-score بیشتر از یک داشتند هیچ یک دچار کانسر نشده‌اند. از آنجا که D-score حساسیت 100% و اختصاصی بودن 82% دارد. نسبت به WHO که حساسیت 91% و اختصاصی بودن 58% دارد، برای پیشگویی پیش‌روی به سمت کانسر کمک‌کننده‌تر است و میزان توافق نظر تشخیصی بین پاتولوژیست‌ها بالا بوده است.⁵ ولی از آنجا که محاسبه D-Score در تمامی مراکز به راحتی انجام نمی‌شود. برای تشخیص EIN به صورت Subjective می‌توان اقدام نمود که به این صورت است که حداقل قطر ضایعه بایستی mm1 باشد. 2- ناحیه اشغال شده توسط غدد نسبت به استروما افزایش یافته. 3- تغییرات سیتولوژی نسبت به بافت زمینه‌ای متفاوت است. 4- ضایعات خوش‌خیم و کانسر را بتوان رد نمود.

در یک مطالعه زمانی که تشخیص EIN داده می‌شود امکان پیش روی به کانسر 45 برابر و زمانی که تشخیص AH داده می‌شود این میزان هفت برابر است.⁶ (شکل 1) فرمول D-Score

D- Score s 0.6229+0.0439* (volume pertentage stroma)- 3.9934+ 2x (standard deviation shortest nuclear axis)- 0.592* (outer surface density gland).

سیرطبیعی هیپرپلازی

در مطالعه‌ای توسط Kurman در 170 مورد بیمار با هیپرپلازی در فرم simple 1% در فرم complex 3%، ASH 8% و در فرم ACH 29% دچار کانسر شده‌اند.⁷ در مطالعه دیگری در بین 44 مورد با هیپرپلازی آتیپیکال که در طی ده هفته هیسترکتومی شده اند، 19 مورد (43%) کارسینوم اندومتر همزمان داشته‌اند که 17 مورد تهاجم به میومتر داشته (89%) و هفت بیمار تهاجم عمقی Ic (37%) داشته است. کانسر در این موارد از نوع دیسفرانسیه و با Stage پایین تری همراه می‌باشد.⁸

ریسک فاکتورها

ریسک فاکتورهای هیپرپلازی همان ریسک فاکتورهای کانسر اندومتر است که عبارتند از افزایش سن، منوپوز دیررس، منارک زودرس، نولی‌پاریتی، چاقی، PCO، دیابت، سابقه فامیلی کانسر اندومتر، تخمدان، پستان، کولون، تومورهای تولید کننده استروژن، مصرف Tamoxifen مصرف استروژن به تنهایی، lynch syndrome.

اتیولوژی

مواجه شدن اندومتر با استروژن که با پروژسترون مقابله نشود در ایجاد هیپرپلازی دخیل بوده که ممکن است منشأ استروژن اندوژن یا اگزوژن باشد. از علل اندوژن عدم تخمک گذاری مزمن مثل PCOD یا حوالی منوپوز یا چاقی را می‌توان نام برد. از علل اگزوژن مصرف استروژن به تنهایی می‌باشد. در مورد مصرف استروژن به صورت موضعی در درمان آتروفی واژن نیاز به تجویز پروژسترون نیست.

تظاهرات کلینیکی

انسیدانس سنی هیپرپلازی بدون آتی‌پی اوایل سنین 50 و با آتی‌پی اوایل سنین 60 سالگی می‌باشد. شایع‌ترین علامت هیپرپلازی AUB می‌باشد. در افرادی که با خونریزی شدید، طولانی، مکرر، کمتر از 21 روز یا نامنظم رحمی مراجعه می‌نمایند. تشخیص هیپرپلازی مطرح شده که نیاز به بررسی می‌یابند. در خانم‌ةای با PMB از جمله علل آن 15% هیپرپلازی و 10% شامل کانسر اندومتر می‌باشد.

غربالگری

غربالگری کانسر یا هیپرپلازی اندومتر در خانم‌های بدون علامت اندیکاسیون ندارد و افرادی که تحت درمان با Tamoxifen می‌باشند بر حسب وجود علایم تحت بررسی واقع می‌شوند در افراد با lynch syndrome اسکرینینگ انجام می‌شود.

تشخیص

هیپرپلازی اندومتر یک تشخیص پاتولوژیک است و بدون گرفتن غده بافتی تشخیص امکان‌پذیر نمی‌باشد. از جمله روش‌های تشخیصی بیوپسی اندومتر، D&C، TVUS، هیستروسکوپی، D&C و روش سونوهیستروگرافی را می‌توان نام برد. اولین اقدام تشخیصی در مواجه با AUB بیوپسی اندومتر است که با توجه به راحتی و صرف هزینه اندک به طور گسترده‌ای جای D&C را گرفته است. پاسخ پاتولوژی بیوپسی با هیسترکتومی 96% همخوانی دارد. افرادی که بایستی تحت نمونه‌برداری اندومتر واقع بشوند عبارتند از: خانم‌های بیشتر از 40 سال با AUB، خانم‌های کمتر از 40 سال با AUB با وجود ریسک فاکتور، عدم پاسخ به درمان مدیکال در درمان AUB، افرادی که تحت درمان با استروژن به تنهایی می‌باشند، وجود AGC در پاپ اسمیر و وجود سلول‌های اندومتر در سیتولوژی خانم‌های 40 سال بیشتر.

خانم‌های با Lynch syndrome

در یک متاآنالیز که شامل 7914 مورد با هیپرپلازی بوده است. حساسیت pipel برای تشخیص کانسر اندومتر در افراد یائسه 6/99% و در خانم‌های پری‌منوپوز 91% و برای تشخیص هیپرپلازی 81% بوده است.⁹ در متاآنالیز دیگری امکان وجود کانسر بعد از تست مثبت 82% بعد از تست منفی 9/0% است.¹⁰ به همین علت زمانی که پاسخ بیوپسی خوش‌خیم باشد ولی AUB در فرد ادامه دار باشد یا زمانی که بافت به‌دست آمده ناکافی باشد یا غیرقابل تشخیص باشد ولی ریسک کانسر افرادی بالا باشد انجام D&C اندیکاسیون می‌یابد.

هیستروسکوپی= ضایعات فوکال اندومتر که با بیوپسی یا D&C تشخیص داده نمی شود را نشان می‌دهد.

TVUS= برای بررسی وضعیت لگن و ضخامت اندومتر به‌کار می‌رود. در یک متاآنالیز شامل 6000 مورد خانم‌های با PMB زمانی که ضخامت اندومتر کمتر از mm5 باشد امکان کانسر 1% و گفته شده که در این‌گونه موارد نیازی به انجام بیوپسی نیست¹¹ ولی در دو متاآنالیز دیگر نتایج متفاوت بوده است.¹² در یک مطالعه دیده شده که حتی با در نظرگیری کمترین آستانه ضخامت اندومتر 4% از کانسرها تشخیص داده نمی‌شود. در متاآنالیز دیگری با تست مثبت امکان کارسینوم از 14% به 31% دیده ولی با تست منفی به 5/2% می‌رسد.¹³

سونوهیستروگرافی= با تزریق سالین به داخل کاویتی اندومتر و انجام TVUS انجام‌ می‌شود که ارزیابی ضایعات کوچک مثل پولیپ یا فیبروم ساب‌موکوزال.امکان‌پذیر می‌سازد.

درمان

هدف از درمان هیپرپلازی اندومتر کنترل AUB و پیشگیری از پیشروی به سمت کانسر است. در بررسی‌های متعدد ثابت شده که پروژسترون به عنوان درمان موثر برای هیپرپلازی اندومتر می‌باشد. ولی در مورد اینکه خانم‌های با هیپرپلازی بدون آتی‌پی نیاز به درمان با پروژسترون دارند یا نه، توافق نظر وجود ندارد. به طوری که در یک مطالعه روی 185 مورد خانم با Complex hyperplasia و Atypical hyperplasia که تحت درمان قرار گرفته یا تحت نظر واقع شده‌اند. در گروه کمپلکس پیش‌روی یا تداوم بیماری در 4/28% در گروه درمان شده در مقایسه با 30% که تحت نظر واقع شده‌اند بوده است. در خانم‌های با آتیپیکال هیپرپلازی تداوم یا پیش‌روی بیماری در گروه درمان شده 9/26% در مقایسه با 7/66% در گروه تحت نظر بوده است. به عبارتی دیگر در فرم هیپرپلازی کمپلکس بدون آتی‌پی بهبودی خودبه‌خودی با یا بدون درمان با پروژسترون به طور شایعی دیده می‌شود. ولی زمانی که با آتی‌پی باشد. اگر تحت درمان واقع نشوند دچار پیش روی یا تداوم بیماری می شوند.¹⁴

درمان بیماران برحسب عوامل مختلف متفاوت است. از جمله نوع هیپرپلازی، ریسک پیش‌روی به سمت کانسر، علایم فردی، خواسته‌های فردی از جمله تمایل به حفظ باروری.

انواع روش‌های درمانی عبارتند از تحت نظر قرار دادن، درمان با پروژسترون با دوزها و رژیم‌های متفاوت، تجویز استروژن و پروژسترون با هم، تجویز پروژسترون از طریق IUS (LNG-IUS) Intrauterine system levonorgestrol- releasing و جراحی.

درمان در خانم‌های پری منوپوز

1- خانم‌های پری‌منوپوز بدون آتی‌پی

در این افراد می‌توان از MPA mg10 به مدت 14-12 روز در ماه به مدت سه تا شش ماه استفاده نمود یا از تجویز پروژسترون به صورت مداوم یا micronized پروژسترون mg200-100 به صورت کرم واژینال از دوز 10 تا 25

در خانم‌هایی که تمایل به بارداری دارند تحریک تخمک‌گذاری که ایجاد جسم زرد و تولید پروژسترون می‌نماید، می‌تواند انجام شود.

از جمله سایر روش‌ها گذاشتن IUD حاوی لوونورژسترول می‌باشد با وجود IUD داخل رحمی انجام بیوپسی اندومتر کماکان امکان‌پذیر است.

2- خانم‌های پری‌منوپوزال با آتی‌پی

در این افراد در صورت تمایل به حفظ باروری از Mejestrel actate mg80 دو بار در روز استفاده شده و می‌توان به دوز mg160 دو بار در روز رساند. یا از MPA mg600 روزانه که با آسپیرین با دوز کم تجویز می‌شود یا راه دیگر گذاشتن LNC-IUD می‌باشد. بعد از سه ماه بیوپسی مجددا گرفته می‌شود. اگر بیماری تداوم داشته باشد دوز پروژسترون اضافه می‌شود. مدت زمان متوسط برای بهبودی با پروژسترون 9 ماه است هنگامی که بیماری بعد از هفت تا 9 ماه درمان ادامه یابد شکست درمان محسوب شده و در این گونه موارد انجام هیسترکتومی توصیه می‌شود. اگر با بیوپسی بهبودی دیده شد در صورت عدم تمایل به بارداری روی درمان نگه‌دارنده قرار می‌گیرند و انجام بیوپسی شش تا 12 ماه بعد توصیه می‌شود. هنگامی‌که فرد تمایل به حفظ باروری ندارد از انجام هیسترکتومی استفاده می‌شود. با گذاشتن LND- IUD میزان پروژسترون اندومتر چندین برابر زمانی است که درمان به صورت سیستمیک صورت می‌گیرد و به این ترتیب عوارض جانبی پروژسترون کاهش یافته و تحمل بیماران بهتر می‌شود. در مطالعه‌ای روی 258 مورد هیپرپلازی که در سه گروه واقع شده و تحت درمان قرار گرفته‌اند که شامل گذاشتن که LNG-IUD یا پروژسترون خوراکی یا تحت نظر بودن است بعد از شش ماهD-Score  محاسبه شده است. افرادی که LNG-IUD داشته 100% پاسخ به درمان دارد در افرادی که پروژسترون خوراکی تجویز شده 54% پاسخ درمانی و افرادی که تحت نظر واقع شده اند 50% پاسخ درمانی داشته‌اند. در پی‌گیری طولانی‌مدت، افرادی که IUD را خارج کرده 63% و افرادی که IUD را نگه داشته‌آند 100% پاسخ درمانی دیده شده است. در مطالعه‌ای حتی در خانم‌های با هیپرپلازی آتیپیکال یا با کانسر با ریسک اندک نیز پاسخ درمانی به Mirena گزارش شده است.¹⁵

خانم‌های پست منوپوزال

1- خانم‌های پست‌منوپوز بدون آتی‌پی

در این افراد زمانی که وجود تومور آدرنال، تخمدان یا مصرف هورمون رد بشود روی MPA mg10 روزانه به طور مداوم برای سه ماه گذاشته شده بلافاصله بعد از خاتمه درمان بیوپسی انجام می‌شود. اگر بیوپسی هیپرپلازی بدون آتی‌پی را نشان بدهد و فرد همچنان دچار خونریزی باشد هیسترکتومی توصیه می‌شود یا درمان ادامه یافته و بیوپسی هر شش تا 12 ماه انجام می‌شود. اگر هیپرپلازی بهبودی یافت درمان قطع شده و در صورت خونریزی مجدد بیوپسی مجددا تکرار می‌شود.

خانم‌های پست منوپوز با آتی‌پی

هیپرپلازی با آتی‌پی پیش سرطان محسوب شده و انجام هیسترکتومی توصیه می‌شود از زمان جراحی نمونه هیسترکتومی توسط پاتولوژیست بررسی شده و در صورت وجود کانسر staging انجام می‌شود. اگر انجام هیسترکتومی متعددی نیست megestrel acetate mg80 دوبار در روز تجویز شده یا Mirena گذاشته می‌شود. بعد از سه ماه درمان بیوپسی انجام می‌شود. در صورت عدم بهبودی دوز پروژسترون افزوده شده و در صورت بهبودی روی درمان نگه‌دارنده گذاشته شده و انجام بیوپسی هر شش تا 12 ماه انجام می‌شود. در زمانی که امکان هیسترکتومی مقرر شد هیسترکتومی انجام می‌شود.

سایر درمان‌ها که تحت بررسی می‌باشند عبارتند از:

آنالوگ‌های GnRH

رزکسیون هیپرپلازی با هیستروسکوپ

Danazole mg400 برای شش ماه.

درمان‌های نگه‌دارنده عبارتند از:

در مورد PCO، تجویز OCP

MPA mg10-5 برای 14-12 روز در ماه، norethindrone acetate mg15-5 برای 14-12 روز در ماه. Micronized progesterone کرم واژینال mg200 روزانه 14-12 روز در ماه. Depot- medroxyprogestrone acetate mg150 IM هر سه ماه. Mirena که روزانه µg20-15 لوونورژسترول گزارش در افرادی که پروژسترون را به صورت mg10-5 به فرم سیکلیک تحمل نمی‌نمایند از تجویز پروژسترون mg5/2 روزانه به طور مداوم تجویز می‌شود. در افراد چاق توصیه به کاهش وزن می‌شود.

نتیجه‌گیری

هیپرپلازی آندومتر زمینه ساز کانسر آندومتر و شایع‌ترین نشانه آن AUB است و لذا در زنان بدون ریسک فاکتور بالای 40 سالگی یا در زنان دارای ریسک فاکتور حتی زیر 40 سالگی و یا در صورت عدم پاسخ به درمان طبی باید اقدامات تشخیصی لازم (شامل بیوپسی آندومتر D&C و هیستروسکوپی و ...) و درمانی بنا به شرایط بیمار به طور جدی انجام شود. میزان خطر پیشروی به سوی بدخیمی را می‌توان به روش هایی مانند محاسبه D-Score پیش‌بینی کرد.

درمان‌های پیشنهادی بر اساس تمایل بیمار به حفظ باروری به ریسک فاکتورها، خطر پیشروی به سمت بدخیمی، و امکانات موجود می‌توانند شامل انواع طرق تجویز پروژسترون تا هیسترکتومی در همراه با تعیین وجود یا عدم وجود بدخیمی همزمان توسط پاتولوژیست باشند.

Abstract:

Endometrial Hyperplasia

Vahidi Sh. MD^*

Introduction & Objective: Endometrial hyperplasia is a precursor to the most common female genital malignancy, endometrial carcinoma of endometrioid histology. It is a common disease which includes the proliferation of endometrial glands that results in a greater than normal gland- to stroma ratio together with varying degrees of architectural complexity and cytologic atypia. The witto classification scheme combines architectural and cytologic leatures to classify the severity of EH. Curren WHO classification is problematic because of poor diagnostic reproducibility. The EIN system classification attempts to better codify the distorted cellular architecture and nuclear charachteristics that under lie undometrial peoplasia the relative excess of estrogen hormone compared to progestrne is thought to be the prime causal factor in EH. An endometrial sampling proceduce is the gold standard for diagnostic evaluation of women with AUB ……whom EH or larcinoma is a possibility. The management of EH may be influenced by a number of factors, such as the type of hyperplasia and the risk of progression to cancer, symptomatology, and the wishes of women, hcluding the desire for preserving fertility. Treatment options include observation, treatment with progesterone in various dose regimens. Systemic progesterone in combination with estrogen in combination with estrogen or local delivery of progesterone via mirena and surgery.

Key Words: Endometrial hyperplasia, EIN system, progesterone therapy.

^*Fellowship of Gynecologic Oncology, Imam Khomeini Hospital.

References:

1. Bergeron C, Nogales (1999)A Multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a smiple working Am. J Surg pathol 23: 1102-1108.

2. Zaino et al. reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia cancer Feb 15, 2006; vol 106 No: 4, 804-811.

3. Kh Allison Diagnosing endometrial hyperplasia: why is it so difficult to agree? Am J S urg pathol. 2008 May 39(5): 691-698.

4. J P Baak and GL Mutter EIN and WHO 94 J Clin pathol. 2005 Jan; 58(1):1-6.

5. Baak JP et al. prospective multicenter evaluation of the morphometric D- Score for prodiction of the outcome of endometrial hyperplasia Am J Surg pathol 2001; 25(7): 930-5.

6. Baak JP Mutter et al. The molecular geneches and morphometry- based EIN classification system predicts dis progression more accurately than the 1994 WHO Cancer 2005; 103: 2304-12.

7. Kurman et al. the behavior of endometrial hyperplasia. A lonterm study of untreated in 170 patients cancer 1985; 56: 403-412.

8. Janicek et al. Invesive endometrial lancer in uteri resected for AH Gynecol Oncol 1994; 373- 378.

9. Dijkhuizen et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia cancer 2000; 82: 1765.

10.    Clark et al. Accuracy of outpatient endometrial hiopsy in the diagnosis of endometrial cancer: a systematic review 1330G 2002; 109: 313.

11.    Smith- Bindman et al. Endovaginal U.S to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities 1AMA (1998); 280:1510.

12.    Tabor et al. ET as a test for endometrial cance in women with PMB. Obstet Gynecol 2002; 99: 663.

13.    Gupta et al. U.S ET for diagnosis endometrial pathology in women with PMB: a metaanalysis Acta obstet Gynecol scand 2002; 81: 799.

14.    Reed et al. progestin therapy of complex EH with and without atypia obstet Gynecol, 2009 March; 113(3): 655- 662.

15.    Anne Qrbo et al. treatment results of EH after prospective D-SCORE classification a follow up study. Gynecol Oncol 111(2008); 68-73.