شاخص ریسک بدخیمی در تشخیص قبل از عمل تومورهای تخمدانی در خانم‌های مراجعه‌کننده به بیمارستان طالقانی

زمینه و هدف

سرطان تخمدان (OC) سومین سرطان دستگاه تناسلی زنان از نظر شیوع در سطح جهان بوده و بالاترین درصد مرگ و میر را در کشورهای در حال توسعه داشته که اکثراً به دلیل تشخیص دیررس می‌باشد.^2و1 در ایران بر اساس گزارش سازمان ملی ثبت سرطان (IANCR) که در سال 2004 به چاپ رسیده، سرطان تخمدان با شیوع 23/2 درصد هزار شایع‌ترین سرطان دستگاه تناسلی در بانوان ایرانی بوده و هشتمین سرطان در جامعه مذکور می‌باشد. (735 مورد در سال، 59/3% کل سرطان‌ها)³ اگر این سرطان در مراحل اولیه تشخیص داده شود، بسیارخوب به درمان جواب داده و بقای پنج ساله 95% دارد. متأسفانه این بیماری در مراحل اولیه بدون علامت بوده و اگر علایمی وجود داشته باشد معمولاً به قدری مبهم است که باعث شک به وجود بیماری از طرف بیمار یا پزشک معالج نمی‌شود. به همین دلیل بیش از 3/2 موارد این بیماری در مرحله پیشرفته تشخیص داده می‌شود که با بقای پنج ساله 81% در صورت موضعی بودن و 31% در صورت متاستاتیک بودن سرطان تخمدان همراه می‌باشد. روش استاندارد تشخیص توده‌های خوش‌خیم از بدخیم تخمدان لاپاراتومی تجسسی است.^5و4 اما اگر به طریقی بتوان توده‌های بدخیم و خوش‌خیم تخمدان را قبل از عمل تشخیص داد، می‌توان بهترین روش درمان را برای بیمار در نظر گرفت. به عنوان مثال انجام جراحی‌های کم تهاجمی مثل لاپاراسکوپی یا مینی لاپاراتومی برای توده‌های خوش‌خیم و ارجاع بیماران با شک توده بدخیم به مراکز مجهز جهت جراحی مناسب و تخلیه مناسب لگنی.^8-6 روش‌های متفاوتی جهت تشخیص بدخیمی توده تخمدانی قبل از عمل پیشنهاد شده است، مانند تومورمارکرها و تصویربرداری. متداولترین روش استفاده از یک فرمول ریاضی می‌باشد که از سه فاکتور وضعیت یائسگی، سطح سرمی گلیکوپروتئین CA125 و یافته‌های سونوگرافی استفاده می‌نماید. بر اساس مطالعات CA125 با نوع و مرحله تومور رابطه نزدیکی دارد. همچنین یافته‌های سونوگرافی مانند شکل و اندازه توده، ساده یا پیچیده بودن توده، ‌درگیری جدار، اکوژنیسیتی، وجود قسمت‌های پاپیلری، مولتی لوکوله بودن و ساختمان دیواره کیست در تشخیص بدخیمی کمک‌کننده است.^11-9 سه روش جهت محاسبه ریسک بدخیمی توده با در نظر گرفتن یافته‌های سونوگرافی عدد CA125 سرم و وضعیت یائسگی تاکنون مطرح شد که چندان تفاوتی از نظر قدرت تشخیص بدخیمی توده نداشته است. 3RMI#، 2RMI#، 1RMI#.^12-9 به عنوان مثال بر اساس مطالعه Bailey¹³ که بر روی 182 بیمار با توده تخمدانی انجام شد. 200RMI> با حساسیت 5/88% قادر به تشخیص توده‌های بدخیم تخمدانی بوده است. از آنجایی‌که شایع‌ترین سن ابتلا به سرطان تخمدان در ایران 10 سال جوان‌تر از آمارهای بین‌المللی است،³ بررسی اپیدمیولوژیک و اتیولوژیک در خانم‌های ایرانی از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است. هدف از مطالعه حاضر، مقایسه ارزش تشخیصی RMI در خانم‌های ایرانی با توده تخمدانی در مقایسه با آمار سایر مطالعات می‌باشد.

روش بررسی

بعـد از کسـب تأیید کمیته اخلاقی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی جهت تحقیق، کلیه خانم‌های ایرانی که با توده تخمدانی جهت لاپاراتومی تجسسی در بین سال‌های       1386-1381 به بیمارستان دانشگاهی طالقانی مراجعه نمودند، دعوت به شرکت در مطالعه شدند. از بیماران خواسته شد فرم رضایت‌نامه را امضاء و فرم پرسشنامه را تکمیل نمایند.

سطح سرمی CA125 بیماران به روش رادیوایمونواسی Malvern, Pensylvania (USA) اندازه‌گیری شد. از تمامی داوطلبین، سونوگرافی ترانس واژینال با ترانس دیوسر MHZ5/7 انجام شد، در طی سونوگرافی فاکتورهای قید شد، در جدول 1 بررسی شدند که شامل دوطرفه بودن توده، جامد یا کیستیک بودن توده، سپتوم، آسیت و توده داخل شکمی می‌باشد. در صورتی که هیچکدام از یافته‌های سونوگرافی یا حداکثر یک یافته به نفع بدخیمی باشد عدد یک و اگر دو یا بیشتر یافته مثبت سونوگرافی باشد عدد سه داده شده است. به خانم یائسه عدد سه و اگر قبل از یائسگی باشد عدد یک اطلاق شد. یائسگی به صورت عدم پریود به مدت یک سال کامل تعریف شده است. تشخیص هیستوپاتولوژیک تومور برداشته شده، حین عمل جراحی،‌ استاندارد اصلی تمایز توده‌- های خوش‌خیم از بدخیم بوده است. قدرت تشخیصی هر متغیر در آنالیز تک متغیری و با استفاده از odds' ratio (OR) بررسی شد. اکثریت متغیرها در مدل رگرسیون لژستیک قرار گرفته شد. RMI حاصل ضرب امتیاز سونوگرافی× وضعیت یائسگی× (MS) CA125 تعریف شد. عددهای متفاوت cutoff جهت RMI از طریق Spss ویراست 16 آنالیز شد.

یافته‌ها

36 خانم با توده تخمدانی که کاندید لاپاراتومی تجسسی در بیمارستان طالقانی شده بودند انتخاب شدند سن متوسط آن‌ها 41 سال بود که برای افراد با توده خوش‌خیم 38 و بدخیم 46 سال بوده است و اختلاف سن تفاوت معنی دار نداشته است. براساس نتایج هیستوپاتولوژیک 14 خانم (8/38%) مبتلا به بدخیمی تخمدان و 22 نفر (2/61%) دارای  توده خوش خیم تخمدان بودند (جدول- 2). متغیرهای دموگرافیک و علایم بالینی بین دو گروه در جدول 3 مقایسه شدند. براساس جدول 3 و همانطور که انتظار می‌رود، کاهش اشتها، کاهش وزن، استفراغ،‌ درد شکم به طور معنی‌داری در افراد مبتلا به سرطان بیشتر بوده است. عددهای متفاوتی به عنوان RMI cut off جهت تفکیک توده‌های خوش‌خیم و بدخیم مطرح و مورد آنالیز قرار گرفتند که نتایج آن در (جدول- 4) آمده است. بر اساس جدول 4 حساسیت و اختصاصی بودن 95RMI> به ترتیب 79 و 77% بوده که بهترین نتیجه بوده است. وقتی US به تنهایـی در

نظر گرفته شود حساسیت 64%،‌ اختصاصی بودن 77% می باشد. سطح زیر منحنی Receiver Operating characteristic (ROC) برای CA125 73/0 و برای یافته های سونوگرافی 71/0 می‌باشد. (شکل 1). در شکل 2 سطح زیر منحنی ROC برای RMI 78/0 بود که بیش از ROC CA125 است.

جدول- 1: امتیازبندی یافته‌های سونوگرافیک به نفع بدخیمی

Figure 1. Receiver operating characteristic curves of the individual predictors showing the relationship between sensitivity and specificity of CA 125 serum level, ultrasound score (US) between benign and malignant pelvic masses

جدول- 2: نوع و انواع تومورهای یافت شده در افراد مورد مطالعه

Figure 2. Receiver operating characteristic curves for the risk-of-malignancy index (RMI) and CA 125 levels in the discrimination between benign and malignant pelvic masses.

جدول- 3: متغیرهای دموگرافیک و علایم بالینی بین دو گروه با توده های خوش خیم و بد خیم تخمدان

OR: odds ratio, CI: convidence interval, P: predictive value

جدول- 4: مقایسه عددهای متفاوتی به عنوان RMI cut off جهت تفکیک توده‌های خوش‌خیم و بدخیم مطرح شده است

OR: odds ratio, CL: confidence interval, Pvalue: predictive value, RMI: Risk of Malignancy index

بحث

در بیمارانی که دارای توده‌های تخمدانی و به ظاهر در مراحل اولیه سرطان تخمدان می‌باشند، محاسبه RMI جهت پیشگویی قطعی‌تر بدخیمی قبل از عمل کمک‌کننده است. در تحقیق حاضر 95RMI> ارزش تشخیصی بالاتری نسبت به سطح سرمی CA125 و یا یافته‌های سونوگرافی به تنهایی داشته است. در مطالعات انجام شده توسط Jacob⁸ و Tingulstand^12و11 200RMI> مورد بررسی قرار گرفت 200RMI> دارای حساسیت 73% و اختصاصی بودن 91% در مطالعه Jacob و حساسیت 76% و اختصاصی بودن در مطالعه سال 1998 و حساسیت 74% و اختصاصی بودن 91% در مطالعه سال 1999 Tingulstad داشته است.

پیشرفت تکنیک‌های سونوگرافی در سال های اخیر و امکان تشخیص بهتر توده‌های بدخیم سبب شده است تا قدرت پیشگویی بدخیمی توده سرطانی افزایش یابد.¹⁴ آسیت همانطور که در مطالعه حاضر نشان داده شده است، با بدخیمی همراه است و در نظر گرفتن فاکتورهای فوق به خصوص RMI قبل از عمل کمک به تصمیم گیری بهتر جهت انتخاب نوع جراحی و بیمارستان مورد نظر می‌نماید. RMI در واقع یافته‌های مورفولوژیک توده و شرایط بیمار را تبدیل به اطلاعات عددی می‌نماید و در واقع bias معاینات بالینی و تصویربرداری را کاهش می‌دهد.

نتیجه‌گیری

RMI در خانم‌های ایرانی قبل از عمل لاپاراتومی تجسسی توده‌های تخمدانی با ارزش است. این سیستم ساده بوده و در کلینیک قابل اجرا می باشد. RMI کمک می‌نماید تا افرادی که نیاز به جراحی در مراکز فوق تخصصی انکولوژی دارند انتخاب شده و ارجاع داده شوند. علت متفاوت بودن CA125 cut off در مطالعه حاضر نسبت به سایر مطالعات می‌تواند به دلیل حجم کم نمونه باشد. از طرفی در بانوان ایرانی که سن شیوع سرطان تخمدان با آمار سایر مطالعات متفاوت است، مسائل ژنتیکی و محیط مطرح است و احتمالاً میزان CA125 یا یافته‌های سونوگرافی و نیز RMI متفاوت می‌باشد.

علت متفاوت بودن RMI cut off در مطالعه حاضر نسبت   به سایر مطالعات می‌تواند ناشی از حجم کم نمونه و bias   تحقیق باشد. ولی از طرفی با توجه به متفاوت بودن سن      شیوع سرطان تخمدان در بانوان ایرانی نسبت به سایر   ملیت‌ها، انتظار می‌رود اتیولوژی، ‌علایم و فاکتورهایی چون CA125 یا RMI نیز متفاوت باشند که خود نیاز به تحقیقات وسیع‌تر دارد.

Abstract:

Risk of malignancy index in preoperative diagnosis of ovarian tumors in iranian women referred to Taleghani Hospital

Farzaneh F. MD,* Saburi M. MD,** Rahimi F. MD**

Introduction & Objective: To assess the risk-of-malignancy index (RMI) in preoperative diagnosis for iranian women with adnexal masses.

Materials: In this case-control, cross-sectional study, 36 women with adnexal masses, admitted to the gynecology ward for surgical exploration from Sep 2007 to Sep 2009, were selected. The RMI was calculated by multiplying serum CA 125 levels, ultrasound score (US) and menopausal status (M) preoperatively. Ultrasound findings were classified according to the shape, bilaterality, septation, presence of ascites and intraabdominal mass. M was considered 1 for premenopausal and 3 for postmenopausal women. CA 125 was considered in absolute values. Each of these factors were assessed individually and then the value of RMI was determined.

Result: CA125 levels have had the best sensitivity (60%) and specificity (95%) among other factors followed by US (64% and 77%, respectively). The performance for RMI at the cut-off point of 95 had a sensitivity and specificity of 79% and 77% respectively, which was the best in this study. The area under the ROC curve for RMI was 0.78, which was greater than the area for CA 125 levels (0.73) or ultrasound scores (0.71).

Conclusion: RMI might be of value in the preoperative assessment of ovarian masses in Iranian women. The new cutoff of 95 needs to be more analyzed in a larger population.

Key Words: Ovarian cancer. CA 125. Ultrasound. Menopausal status. Risk of malignancy

^*Reproductive Health Research Center, Taleghani Hospital, Medical University of Shahid Beheshti, Tehran, Iran.

^**Department of Obstetrics and Gynecology, Taleghani Hospital, Medical University of Shahid Beheshti, Tehran, Iran.

^***Cytopathology Laboratory, Taleghani Hospital, Medical University of Shahid Beheshti, Tehran, Iran.

References:

1. Nosov V, Su F, Amneus M, et al. Validation of serum biomarkers for detection of early-stage ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 2009-1200:639.e1-639.e5.

2. JCCTorres, SFM Derchain, A FaOndes, RC Gontijo, EZ Martinez, LAL Andrade Risk-of-Malignancy Index in preoperative evaluation of clinically restricted ovarian cancer Department of Obstetrics and Gynecology, Centro de Ateng5o Integral aSaOde da Mulher, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, S5oPaulo, Brazil.

3. IANCR

4. Manjunath AP, Pratapkumar, Sujatha K, Vani R. Comparisonof three Risk-of-Malignancy Indices in evaluation of pelvicmasses. Gynecol Oncol 2001;81:225-9.

5. Yuen PM, Yu KM, YIP SK, Lau WC, Rogers MS, Chang A. Arandomized prospective study of laparoscopy and laparotomyin the management of benign ovarian masses. Am J Obstet Gynecol 1997;177:109-14.

6. Yuen PM, Yu KM, YIP SK, Lau WC, Rogers MS, Chang A. Arandomized prospective study of laparoscopy and laparotomyin the management of benign ovarian masses. Am J Obstet Gynecol 1997;177:109-14

7. Shepherd JH, Monaghan JM. Surgical management of ovariancancer. Gynecol Oncol 1996;38:332-8.

8. Benedet JL, Bender H, Jones III, Ngan HYS, Pecorelli S. FIGOstaging classifications and clinical practice guidelines in the managementof gynecologic cancers. Int J Gynecol Obstet 2000-170:209-62.

9. Jacobs IJ, Skates SJ, Macdonald N, Menon U, Rosenthal a, Davies AP. Screening of ovarian cancer: a pilot randomized control trial. Lancet 1999;353:1207-1210

10.    Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, GrudzinskasJG. A risk-of-malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynecol1990-,97:922-9.

11.    Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Onsrud M, Kiserud T,Halvorsen T, Nustad K. Evaluation of a risk-of-malignancy indexbased on serum CA 125, ultrasound findings and menopausalstatus in the preoperative diagnosis pelvic masses. Br J ObstetGynecol 1996;103:826-31.

12.    Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Halvorsen T, Nustad K, Onsrud M. The risk-of-malignancy index to evaluate potential ovarian cancers in local hospitals. Br J Obstet Gynecol, 1999-193:448-52.

13.    Bailey, J., Tailor, A., Naik, R., Lopes, A., Godfrey, K, Hatem, H.M.' , Monaghan. J Risk of malignancy index for referral of ovarian cancer cases to a tertiary center: Does it identify the correct cases? (2006) international Journal of Gynecological Cancer, 16 (SUPPL. 1), pp. 30-34.

14.    Kurjak A, Kupesic S, Anic T, Kosuta. Three-dimensional ultrasound and power Doppler improve the diagnosis of ovarian lesions. Gynecol Oncol 2000;76:28-32.