مقالات

کاربرد لتروزول برای تحریک تخمک‌گذاری

دکتر محمدتقی معمارزاده  ۱۳۹۱/۰۵/۰۱
  فایلهای مرتبط
زمینه و هدف: منظور از این مطالعه چگونگی کار برد لتروزول در تحریک تخمک‌گذاری و کاربرد آن با و یا بدون داروهای گونادوتروپین می‌باشد زیرا کاربرد آن در کشورهای فقیر مقرون به صرفه است همچنین دارای عوارض کمتر بوده و در درمان بیماران مقاوم به کلومیفن و بیماران کم جواب به گونادوتروپین‌ها نیز موثر است. لتروزول نسل سوم مهار‌کننده‌های آروماتاز بوده که در درمان سرطان پستان به‌کار می‌رود ولی هم اکنون برای تحریک تخمک‌گذاری از آن استفاده می‌شود. نحوه اثر آن بر اثر مهار تولید استروژن از تستوسترون بوده و این کمبود استروژن باعث افزایش آزاد شدن Gonadotropin Releasing Hormone(Gn-RH) و بالاخره ساختن و آزاد شدن Follicle Stimulating Hormone (FSH) می‌گردد. روش‌بررسی: ما مقالات در این زمینه در شش سال اخیر در مطبوعات طبی را مورد مطالعه قرار دادیم همچنین تجارب خود به‌خصوص کاربرد این دارو همراه با گونادوتروپین‌ها و یا بدون آن‌را مورد مطالعه قرار دادیم. یافته‌ها: لتروزول به تنهایی و یا همراه گونادوتروپین درمان خوبی برای تحریک تخمک‌‌گذاری به‌خصوص در بیمارانی که به درمان تخمک‌گذاری کم‌جواب می‌دهند می‌باشد. نتیجه‌گیری: کاربرد لتروزول برای تخمک‌گذاری از تعداد آمپول‌های گونادوتروپین می‌کاهد و لذا از هزینه سیکل درمانی به‌خصوص در کشورهای کم‌درآمد می‌کاهد ولی مطالعات بیشتری به‌خصوص در مورد همراه کردن آن با گونادوترپین‌ها لازم می‌باشد.

 

زمینه و هدف


داروهای تحریک تخمگذاری به‌طور وسیع برای کمک به باروری به‌کار می‌روند تجویز Gn-RH یک درمان موثر و بی‌خطر برای بیماران هیپوگونادوتروپیک هیپوگونادیسم کلاس I سازمان بهداشت جهانی است (WHO class I). ولی در بیماران با عدم تخمک‌گذاری مزمن که استروژن و FSH سرم کافی دارند و پرولاکتین طبیعی با و یا بدون علایم کلینیکی و بیوشیمیایی هیپراندروژنیسم (کلاس 2 سازمان بهداشت جهانی) یک گزینه   درمان مسدود کردن "عمل استروژن در سطح مرکزی هیپوتالاموس است. کلومیفن سیترات یک مهار‌کننده غیر استروییدی استروژن در سطح هیپوتالاموس می‌باشد. این مهار رقابتی باعث کاهش جریان استروژن به هیپوتالاموس شده و بالاخره منجر به ترشح گونادوتروپین‌ها و تخمک‌گذاری می‌شود. تشدید ترشح داخلی گونادوتروپین‌ها با کلومیفن همراه خطر تحریک بیش از حد تخمدان و حاملگی چندقلویی است. با وجودی‌که کلومیفن در 80% بیماران باعث تخمک‌گذاری می‌شود ولی میزان حاملگی 40% است که به علت اثرات ضد استروژنی محیطی آن عمدتاً روی کمیت و کیفیت ترشحات سر دهانه رحم و رشد اندومتر و رسیدگی آن است که علی‌رغم تخمک‌گذاری حاملگی صورت نمی‌گیرد. تخلیه وسیع گیرنده‌های استروژنی و نیمه عمر طولانی و در نتیجه ذخیره شدن دارو در خون نیز باعث این اثرات می‌شوند. در یک بررسی اخیر اثر لتروزول و کلومیفن سیترات روی پیدایش HOXA10 و integrin در اپیتلیوم رحمی موش مورد مطالعه قرار گرفته3  نشان داده شده لتروزول روی پیدایش HOXA10 در اپیتلیوم رحمی موش تأثیر دارد ولی روی integrin اپی‌تلیوم اثر ندارد این دو ماده باعث چسبندگی جنین به آندومتر می‌شوند و پیشنهاد این است که کلومیفن گیرندگی آندومتر را بیشتر از لتروزول کم می‌کند. لذا هم‌اکنون داروهای مهارکننده آروماتاز در حال جایگزینی کلومیفن هستند.                                                               

آنزیم آروماتاز یکی از اعضاء میکروزومی فامیل هوموپروتویین بوده arm)450 که ماحصل ژن CYP19      می‌باشد) که با سه واکنش هیدروکسیلشن آندروژن‌های 19 کربنی را به استروژن 18 کربنی تبدیل می‌نماید. آروماتاز  آندروستون‌دیون را به استرون و تستوسترون را به استرادیول تبدیل می‌کند و فعالیت آن در بافت‌های مختلف مانند مغز، تخمدان، جفت، چربی، عضله، کبد، پستان و سرطان‌های پستان وابسته به استروژن تفاوت می‌کند و عمل آروماتاز بستگی به بافت دارد این آنزیم در جفت زنان حامله به‌مقدار زیاد یافت می‌شود و در زنان یائسه محل اصلی عملکرد آن برای تولید استروژن بافت چربی است. مهار آروماتیزه شدن آندروژن به استروژن باعث کاهش استروژن می‌شود بنابراین:

1-آزاد شدن محور هیپوتالاموس- هیپوفیز از فیدبک  منفی استروژن و افزایش ترشح FSH که نتیجه آن رشد فولیکول‌های تخمدانی است، رخ می‌دهد.

2- آندروژن تخمدانی که به‌نظر می‌رسد باعث رشد فولیکول می‌شود افزایش می‌یابد (جدیداً این بحث وجود دارد که رشد فولیکول بستگی به اندروژن دارد).

3- مهارکننده‌های آروماتاز با گیرنده‌های استروژنی در مغز مخالفت نمی‌کنند بنابراین مکانیسم فیدبک منفی مرکزی دست نخورده باقی می‌ماند. شروع رشد فولیکول همراه با افزایش  ترشح استروژن خون و فیدبک طبیعی منفی جواب به FSH را محدود و باعث اترزی فولیکول‌های کوچک و در نتیجه سیکل تک فولیکولی می‌گردد.                                                                       

نسل سوم مهار کننده‌های آروماتاز شامل دو مهار کننده غیراستروئیدی اناستروزول و لتروزول و یک نوع استروئیدی به‌نام اگزومستان می‌باشند. آناستروزول و لتروزول  مهارکننده‌های اختصاصی آروماتاز بوده و قابل برگشت هستند این داروها به‌عنوان کمک در سرطان پستان بعد از یائسگی به‌کار می‌روند. ثابت شده که اناستروزول در کاهش حجم  لیومیوم‌های رحمی موثر است و منجر به کنترل علایم مربوط به‌این اختلال می‌شود بدون تغییر در FSH و استرادیول خون.                                                     

نسل اول (Aminoglutethimide) و نسل دوم ((Fadrozol, Formestane مهارکننده‌های آروماتاز به‌علت  قدرت کم و فقدان اختصاصی بودن و عوارض فراوان (به‌خصوص آمینوگلوتیتامید) دیگر مورد استفاده قرار نمی‌گیرند. میزان قطعی و مقدار مصرف این داروها در طب تولیدمثل معین نشده در بیشتر مطالعات لتروزول به‌مقدار 5/2 تا 5 میلی‌گرم به‌کار برده می‌شود دوزهای بالاتر باعث مهار طولانی و سطح پایین استروژن خون می‌شود که همراه رشد کم آندومتر در موقع تخمک‌گذاری است در مورد آناستروزول که در بیماران سرطان پستان به‌کار می‌رود دوز مناسب هنوز معین نشده است. مطالعات فارماکودینامیک نشان داده که لتروزول غلظت پلاسمایی استرادیول و استروژن را کم می‌کند ولی روی کورتیکواستروئید و مینرالوکور-تیکوستروئیدهای خون اثر ندارد بنابراین در موقع کاربرد مهارکننده‌های آروماتاز استفاده از داروهای فوق‌ الزامی ندارد. در هیچ یک از مطالعات درمان با لتروزول  ذخیره شدن اندروژن و پرکورسورهای اندروژن و یا هورمون‌های  FSHو LH دیده نشده است. لتروزول از آناستروزول قوی تر است. عوارض جانبی لتروزول غیرشایع بوده و مربوط به کم کردن تولید استروژن داخلی در اثر مهار آروماتاز می‌باشد  عوارض عبارتند از گرکرفتگی در 11% موارد، تهوع 7%، ضعف 5%، الوپسی و خونریزی واژینال که غالباً در درمان کانسر  تخمدان حاصل می‌شوند تا موارد تحریک تخمک‌گذاری و بالاخره تجویز سایمتیدین روی آنها اثری ندارد موقعی‌که این دارو با مهار از تبدیل آندروژن به استروژن جلوگیری می‌کند به‌نظر می‌رسد که آندروژن اضافه شده برای تخمک‌گذاری مضر است ولی مطالعات در میمون‌ها نشان داده که آندروژن‌ها برای رشد فولیکول لازم می‌باشد. تستوسترون باعث تشدید ظهور گیرنده‌های FSH می‌شود این نشان‌دهنده این است که تستوسترون باعث رشد فولیکول و ترشح استروژن می‌گردد. گفته می‌شود در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک کمبود نسبی آروماتاز که باعث رشد بیشتر فولیکول‌ها و نمای تخمدان پلی‌کیسیتیک می‌شود و همین آندروژن اضافی باعث افزایش گیرنده‌های  FSHمی‌شود و حساسیت تخمدان به گونادوتروپین و سندرم تخمدان تحریک‌پذیر و حاملگی چند قلویی می‌شود. براساس مکانیسم‌های ذکر شده در بالا مهارکننده‌های آروماتاز داروهای جدیدی هستند که باعث تخمک‌گذاری در زنان که استروژن و آندوژن کافی دارند مانند بیماران تخمدان پلی‌کیستیک می‌شوند خاصیت دیگر این داروها این است که ضد استروژن نیستند بنابراین روی ترشحات دهانه رحم و آندومتر اثر ندارند همچنین مطالعات نشان داده که برای تحریک تخمک‌گذاری در I.V.F نیز داروی خوبی هستند و به‌خصوص در کشورهای فقیر و به‌خصوص در مقابلI.V.F  با سیکل طبیعی و در بیمارانی که به گونادوتروپین‌ها خوب جواب نمی‌دهند گرچه یک داروی با آینده درخشان در IVF  چه تنها و چه به‌همراه گونادوتروپین‌ها است ولی هنوز نتایج معلوم نیست. یک مطالعه جدید نقص قلبی و عضلانی مادرزادی در نوزادان مادران با لتروزول درمان شده را گزارش داده است.

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک: در یک گروه از این بیماران لتروزول به‌مقدار 5/2 میلی‌گرم در روز برای پنج روز ایجاد تخمک‌گذاری در 76% موارد ولی حاملگی در 25% موارد گزارش شده است در یک گروه دیگر این بیماران که مقاوم به کلومیفن بودند در 6/54% تخمک‌گذاری حاصل شد ولی در 25% موارد حاملگی صورت گرفت مقدارHCG  باید 10000 واحد باشد در مطالعه دیگر در 106 زن که مبتلا به الیگومنوره و تخمدان پلی‌کیستیک بودند (55 نفر با کلومیفن و 51 نفر با لتروزول)  نتیجه درمان با لتروزول خیلی بهتر از درمان با کلومیفن بود میزان تخمک‌گذاری 45/82% در مقابل 63% و میزان آبستنی 6/21% در مقابل 1/9% گزارش شده است. میزان تخمک‌گذاری یک فولیکولی (2/1 در مقابل 4/2 فولیکول بیش 18 میلی‌متر در  روز تزریق HCG) و ضخامت آندومتر 4/8 میلی‌متر در مقابل 2/5 میلی‌متر در روز تزریق HCG بوده است. در مطالعه دیگر در ترکیب لتروزول با متفورمین و کلومیفن با متفورمین موفقیت در گروه اول بیشتر بوده و قطر آندومتر 3/8 در مقابل 2/5 بوده است.

مهارکننده‌های آروماتاز+ گونادوتروپین در تحریک  تخمک‌گذاری برای Intra Uterin Insemination (IUI): برای این کار ابتدا از روز 7-3 قاعدگی لتروزول به‌مقدار 5/2 تا 5 میلی‌گرم و از روز هشتم تا 11 و یا 14 روزانه بسته به وزن و سن بیمار یک تا سه آمپول گونادوتروپین HMG به‌کار برده می‌شود و موقعی‌که قطر فولیکول‌ها 18 میلی‌متر یا بیشتر شد HCG 10000 واحد تجویز می‌گردد در مورد دوز مناسب لتروزول و زمان تجویز گونادوتروپین مقدار گونادوتروپین هنوز قاطعیت وجود ندارد.

 

 

مهارکننده‌های آروماتاز و IVF: همانگونه که ذکر شد می‌توان از این دارو درInvirto Fertilitization (IVF)  جهت کاهش سیکل درمانی استفاده کنیم گرچه نتایج قطعی آن معلوم نیست.

کار برد لتروزول در حفظ باروری در بیماران سرطانی اثر مهارکننده‌های آروماتاز در تولید استروژن باعث استفاده این داروها همراه دوز کم گونادوتروپین‌ها برای کاهش سطح استروژن شده است. لذا بدون خطر افزایش سرطان می‌توان  تخمک و یا جنین یخ زده را برای کار برد آینده ایجاد کرد. سلامت کاربرد مهارکننده‌های آروماتاز در تحریک تخمک‌گذاری مطالعات نشان می‌دهد که کاربرد لتروزول برای  تحریک تخمک‌گذاری همراه نقص جنین نمی‌باشد ولی کاربرد آن در حاملگی مورد سئوال است. از آنجایی که نیمه عمر لتروزول کوتاه می‌باشد بنابراین قبل از گشنیده شدن تخم و یا کاشته شدن آن این دارو از خون حذف می‌شود و اثری روی جنین ندارد.

 

بحث و نتیجه‌گیری

درمان تحریک تخمک‌گذاری با کلومیفن معمولاً اولین انتخاب درمانی بیماران عدم تخمک‌گذاری کلاس II سازمان بهداشت جهانی (WHO class II) می‌باشد مکانیسم اثر کلومیفن مربوط به فیدبک منفی استروژن بوده که باعث می‌شود دامنه ترشح گونادوتروپین‌ها بالا رفته و باعث تخمک‌گذاری شود. با وجودی‌که کلومیفن درمانی همراه میزان بالای تخمک‌گذاری است (80-60%) کمتر از نیمی از این بیماران حامله می‌شوند یعنی 15% گشینده شدن تخمک سیکل‌های طبیعی و دیگر اینکه میزان تحریک بیش از حد تخمدان و آبستنی چندقلو کم است. عدم تناسب بین تخمک‌گذای و آبستنی و میزان بالای سقط به‌علت اثر کلومیفن روی اووسیت، اندومتر و ترشحات دهانه رحم می‌باشد. شکل موجود کلومیفن برای درمان کلینیکی مخلوط دو ایزومر فضائیEnclomiphen (enC)  و Zuclomiphen (zuC)، دارای نیمه عمر بیولوژیک خیلی متفاوت هستند: آن کلومیفن به‌سرعت از خون حذف می‌شود در حالی‌که زوکلومیفن خیلی به‌کندی دفع می‌شود و در سیکل بعدی نیز ممکن است عوارض ناخواسته ضد استروژنی کلومیفن  روی کمیت و کیفیت ترشحات دهانه رحم و پرولیفراسیون آندومتر و رسیدگی آن ظاهر گردد. این تغییرات بیشتر روی رشد و نمو آندومتر و کاهش دانسیته غددی و افزایش دسیدوالیزه شدن آن می‌باشد استفاده از مهارکننده‌های آروماتازی به‌عنوان یک وسیله جدید تحریک تخمک‌گذاری  به‌جای کلومیفن برای جلوگیری از عوارض در سال‌های اخیر مورد توجه قرار گرفته است لتروزول نسل سوم این داروها است که مورد توجه قرار گرفته است و کاربرد آن در مطالعات و مقالات دیده می‌شود. در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیسیک درمان با لتروزول درصد سیکل‌های یک تخمکی خیلی بیشتر است تا با کلومیفن و همچنین ضخامت بیشتر آندومتر حاصل می‌گردد. در نتیجه لترزول داروی تحریک تخمک‌گذاری است که می‌توان آن‌را تنها و یا همراه گونادوتروپین برای تحریک تخمک‌گذاری در IUI و IVF به‌کار برد به‌خصوص در بیماران مقاوم به‌درمان با کلومیفن و گونادوتروپین‌ها و در بیماران سرطانی مانند سرطان پستان و تخمدان نیز می‌توان برای تحریک تخمک‌گذاری از آن‌ها استفاده کرد زیرا سطح استروژن خون را بالا نمی‌برند. نقص خلقت جنین را نیز بالا نمی‌برند زیرا در فاز فولیکولی به‌کار برده می‌شوند و دارای نیمه عمر کوتاه هستند. ولی در مورد نحوه کاربرد آن‌ها مطالعات بیشتری لازم می‌باشد.


 



Abstract:

 

Use of letrozole in control ovarian hyperstimulaion

Memarzadeh M.T. MD*

Introduction & Objective: We reviewed Pub Med in last 6 years and our experience in use of letrozole for induction of ovulation, IUI, IVF with and without gonadotropins.

Method: In recent years we have used letrozole for infertility treatment 2.5 mg or 5 mg daily from 3-7 day of menstrual cycle and HMG from day 8 -13 one to three ampoules daily and after appeared 18 millimeter follicle 10000 unit HGG was injected .

Result: 2.5 or 5 mg letrozole with gonadotropin resulted a good pregnancy rate with lesser side effects such as hyperstimulation and multiple pregnancy.

Conclusion: Although showing promising results letrozole and gonadotropin regiments must be evaluated more carefully to define the best dosage and protocols.

Key Words: Induction ovulation, letrozol, gonadotropin.

*Associated Professor of Obstetrician and Gynecologist, Iran University of Medical Sciences.

 


 


References:

 


1. Antonio Requena, Julio Herrero, Jose Landeras, Espranasa Navarro, et al .Use of letrosole in assisted   reproduction: a systemic reviews and meta-analysis .Human Reproduction Update .200814 (6):571-582.

2. Luis Noriega-Portella, M.D, Lius Noriega –Hoces, M.D. Andrea Delgade, M.D et al; Effect of letrozole at 2.5mg or 5 mg/day on ovarian stimulation with gonadotropins in women undergoing  intrauterine insemination. Fertility and sterility Vol90 No 5, November 2008 pp1818-1825.

3. Shi Hua Bao, MD, Ph.D. Shi Le Sheng MD. Yi fang Peng MD. Qi De Lin MD. Effects of Letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA-10 and integrin a B in uterine epithelium of rats: Fertility and sterility volume 91 issue 1. pages 244-248 (January 2009).

4. Sandro `G Hilario MD, Nio Bozini Ph.D, Rodrigo, Borsani MD Edmund C baracat Ph.D. Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine Leiomyoma in perimenopausal patients: Fertility and sterility. Volume 91 issue 1 page 240-243 (2009).

5. Gosvami SK: Das I: Chapaddhyay R; Sawhney V: Kumar J. et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low cost IVF protocol in women with poor responder response: A preliminary report  Hum Reprod.2004: 19(9): 2031-5 (ISSN:0268 -161).                                

6. Sonmezer M: Oktay k Fertility preservation in young women undergoing breast cancer therapy. Oncologist. 2006: 11(5): 422-34 (ISSN: 1083-7150).

7. Auvray p. BichatF: Genne P. Preclinical evaluation of aromatase inhibitors antitumors activity Bull Cancer200: 87 Spee No: 7-22 (ISSN: 0007-4551).

8. Sonmezer M: Atabekoglu. C: Assisted 2007: 59 (4): 403-14 (I SSN: 0026-4784).

9. Al-Fozan H. AL-Khdouri M. Tan Sl. Tuladani A randomize trail of letrozol versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation Fertil Steril (2004) 82.1561-1563.

10.    Casper RF Mitwally MFM. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction j Clinical  Endocrinol Metab (2006) 91: 760-771.

11.  Garcia J. Jones GS Wentz AC. The use of clomiphen citrate Fertil Steril (1997) 28: 707-717.

12.    Hu Y. Cortvrindt R. Smiths J: Effects of aromatase inhibition on in vitro follicle an oocyte development  analyzed by early preantral  mouse follicle culture. Mol reprod Dev (2002) 61: 549-559.

13.    Mitwally MF. Casper RF. Diamond MP. The roll of aromatase inhibitors in ameliorating deleterious effects of ovarian stimulation on outcome of infertility treatment Reprod Biol Endocrinol (2005) b 3:54.

14.    Seli F. Tangir J. Fertility preservation optionsfor female patients for malignancies Curr opin Obstet Gynecol (2005)17; 299-308.

15.    Verpoest WN. Kolibianakis E. Panikolaou E. Smith J Vanstirteghem A. Devroey P. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ICSI: a pilot study  Reprod Biomed Online (2006) !3:166-172.


 



برای نظر دادن ابتدا باید به سیستم وارد شوید. برای ورود به سیستم اینجا کلیک کنید.

تهران، خیابان کریم خان زند، خیابان سنایی، نبش
خیابان شهید نژادکی، پلاک2، طبقه 3، واحد5
021-88309564-6 : تلفن
naigo_ir@yahoo.com : ایمیل
021-88309567 : فکس