بررسی روش‌های درمانی بیماران PCO با نازایی مقاوم به کلومیفن

زمینه و هدف

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک یک اختلال اندوکرین هتروژن است که یک نفر از هر 15 زن (تقریبا 10-5% جمعیت زنان) را در دنیا مبتلا می‌کند. اختلال اساسی که در این سندرم مشاهده می‌گردد، افزایش ترشح یا فعالیت هورمون‌های آندروژنی و در بسیاری از بیماران فعالیت غیرطبیعی هورمون انسولین است. علت این سندرم ناشناخته است ولی مطالعات علمی زمینه ژنتیک را که تحت تاثیر محیط دوران بارداری، سبک زندگی و یا هر دو است را مسئول می‌دانند. اغلب خانم‌های نازا با این اختلال عدم تخمک‌گذاری مزمن، در پاسخ به کلومیفن قادر به تخمک‌گذاری هستند.² با این حال، تا 30% بیماران بدون تخمک‌گذاری باقی می‌مانند. علاوه بر آن از 70% بیماران که در پاسخ به کلومیفن تخمک‌گذاری کرده‌اند 50% باردار می‌شوند.^4و3 کلومیفن سیترات دارویی است که به‌طور گسترده توسط ژنیکولوژیست‌ها نسخه می‌شود. مصرف آن در دوزهای استاندارد باعث میزان اوولاسیون و باروری 80% و 50-40% می‌شود.⁵ FDA مصرف کلومیفن را در دوزهای 100-50 میلی‌گرم روزانه برای پنج روز در هر سیکل تایید کرده است. در زنانی که به‌دنبال مصرف کلومیفن تخمک‌گذاری می‌کنند ولی باردار نمی‌شوند، شکست کلومیفن سیترات نباید قلمداد شود. در یک مطالعه 88% زنان با تخمک‌گذاری بدون عامل نازایی مشخص باردار می‌شوند در حالی که فقط 8% از آنها که همراهی با یک فاکتور نازایی دارند بادار می‌شوند. این مشاهدات اهمیت ارزیابی فاکتورهای نازایی را قبل از تغییر به سایر درمان‌ها را در زنانی که تخمک‌گذاری می‌کنند ولی باردار نمی‌شوند نشان می‌دهند.⁶ راهنمای مورد توافق فعلی توصیه می‌کند که خانم‌هایی که با کلومیفن باردار نمی‌شوند بایستی با تزریق گنادوتروپین‌ها یا جراحی لاپاراسکوپیک تخمدان‌ها جهت کاهش ترشح آندروژن‌ها درمان شوند. اگر پس از سه سیکل درمان با کلومیفن بارداری اتفاق نیافتد بایستی بررسی علل نازایی انجام شود. اگر سطح FSH بالاست، ذخیره اووسیت تخمدانی ممکن است کم باشد و مصرف کلومیفن موثر نیست. سن خانم نیز در قدرت باروری مهم است. زنان بالای 37 سال کمترین قدرت باروری را دارند، بنابراین IVF-ET و یا سایر روش‌های کمک باروری باید مدنظر باشد.⁸

تقسیم‌بندی WHO در عدم تخمک‌گذاری: WHO زنان بدون تخمک‌گذاری را بر اساس سطح گنادوتروپین به سه گروه تقسیم می‌کند. (گروه I،گروه II،گروه III)

گروه I شامل زنان با سطح گنادوتروپین آندوژن پایین و تولید استروژن آندوژن بسیار پایین می‌باشند. این زنان تمایل به خونریزی رحمی به دنبال Progestin challenge test ندارند و هیچگاه در پاسخ به درمان کلومیفن تخمک‌گذاری نمی‌کنند. آنها ممکن است به درمان GNRH پالسی یا تزریق گنادوتروپین پاسخ دهند. برخی زنان در WHO گروه I لاغر هستند (BMI زیر 20)؛ وزن‌گیری در این گروه ممکن است با تخمک‌گذاری خودبه‌خودی یا بهبودی در پاسخ به عوامل تحریک تخمک‌گذاری همراه باشد.⁹

گروه III اشاره به عدم تخمک‌گذاری همراه با هایپرگنادوتروپیک هایپواستروژنمیا دارد و 30-10% علل عدم

 تخمک‌گذاری را شامل می‌شود. علل اولیهPOF  یا مقاومت تخمدانی (فولیکولر) است. این زنان ممکن است به درمان گنادوتروپین، IVF-ET یا تخمک اهدایی نیاز داشته باشند، آنها هیچگاه به درمان‌های تحریک تخمک‌گذاری پاسخ نمی‌دهند.

گروه II: استراتژی درمانی در WHO گروه II، در دو گروه I و III مفید نیستند. این گروه زنان تا حدودی سطح گنادوتروپین نرمال داشته و شواهد واضح تولید استروژن آندوژن را دارند و به‌دنبال progestin challenge test خونریزی رحمی دارند. علت شایع در این گروه PCO می‌باشد. کرایتریاهای این سندرم اختلالات تخمک‌گذاری، هایپرآندروژنیسم (با علایم بالینی آکنه و هیرسوتیسم و علایم آزمایشگاهی تستوسترون یا DHEA-S بالا)، تخمدان پلی‌کیستیک در سونوگرافی، ورد سایر بیماری‌ها است.⁸ زنان PCO که مقاومت به انسولین شدید¹⁰ و سطح بسیار بالایی از تستوسترون دارند کمترین پاسخ به کلومیفن را دارند. مداخلات اختصاصی، مانند کاهش وزن می‌تواند پاسخ به کلومیفن را بهبود بخشد. درمان با گلوکوکورتیکوئیدمی تواند سطح DHEA-S و درمان قبلی با OCP سطح تستوسترون را می‌تواند کاهش دهد.¹¹ این مداخلات پاسخ تخمک‌گذاری به کلومیفن را بهبود می‌دهند.

کاهش وزن: اغلب زنان pcos با نازایی BMI بالای Kg/m²27 دارند. مطالعات Case series زیادی گزارش کرده‌اند که کاهش وزن می‌تواند باعث بهبود تخمک‌گذاری در این زنان شود. به عنوان مثال، یک مطالعه اثرات کاهش وزن را در 20 زن با BMI متوسط kg/m²32، آمنوره برای بیش از سه ماه و افزایش غیر طبیعی سطح آندروستن دیون، تستوسترون و یا دی‌هیدرواپی آندروسترون ارزیابی کرده است.¹² مداخلات رژیمی که شامل محدودیت کالری تا Kcal/day1500-1000 و کاهش وزن kg7/9 (kg2/15-8/4) (kg2/15-8/4) بوده کاهش واضحی در سطح تستوسترون و غلظت انسولین را به همراه داشته است. اغلب این زنان تخمک‌گذاری کرده‌اند (8/20) و برخی حاملگی خودبه‌خود داشته‌اند (4/20). نتایج مشابهی در سایر مطالعات منتشر شده است.^15-13

رژیم تعدیل شده: کلومیفن با دوز بالا (mg/d250-200) برای 10-8 روز در زنانی که به دوزهای استاندارد مقاوم هستند ممکن است استفاده شود. این درمان در زنانی که گنادوتروپین خارجی نمی‌توانند مصرف کنند مناسب است ولی بیشتر از دوزی که FDA توصیه کرده استفاده می‌شود.¹⁶

درمان ترکیبی با Insulin sensitizers: اغلب زنان PCO با نازایی مقاومت به انسولین دارند. اغلب زنان با BMI بالای 27 یا آکانتوزیس نیگریکانس مقاومت به انسولین دارند.^18و17 (ترشح بالای انسولین ممکن است مستقیما ترشح آندروژن تخمدانی را تحریک کند¹⁹ و در عوض کاهش تولید انسولین ممکن است ترشح آندروژن تخمدانی را کم کرده و میزان تخمک‌گذاری را افزایش دهد.

متفورمین- برخی مطالعات RCT نشان داده‌اند که ترکیب متفورمین و کلومیفن در تحریک تخمک‌گذاری در زنان PCO که قبلا در درمان با کلومیفن به تنهایی با شکست مواجه شده‌اند موثر است. اگرچه متفورمین ممکن است در تخمک‌گذاری موثر باشد در مطالعه مروری قبلی سال 1387 در بررسی درمان بیماران PCO نازا با متفورمین، تجویز متفورمین در بیماران با عدم تحمل به گلوکز و مقاومت به انسولین توصیه شده و درباره سن، وجود یا عدم وجود چاقی مرکزی اتفاق نظر وجود نداشت و استفاده از انتخاب متفورمین یا کلومیفن بر مبنای تمایل بیمار برای زمان حامله شدن می‌باشد، در صورتی که بیمار تمایل به بارداری سریع باشد، کلومیفن و در غیر این صورت متفورمین ارجح است. جمع‌بندی نتایج در بیماران PCO نازای بدون تخمک‌گذاری نشان نداد که افزودن متفورمین به کلومیفن باعث افزایش میزان حاملگی و یا تولد زنده شود.²⁰ در یک مطالعه RCT روی 225 زن PCO به نظر می‌رسد که متفورمین در بیماران PCO در دو زیر گروه سن بالا و با چاقی مرکزی موثر باشد. در مطالعه Palomba میزان تخمک‌گذاری تجمعی در دو گروه کلومیفن و متفورمین مشابه بود در حالی که میزان حاملگی در گروه متفورمین بالاتر و میزان سقط کمتر بوده است.²¹ در مطالعه Legro استفاده از کلومیفن به متفورمین ارجح بوده و میزان تخمک‌گذاری تجمعی و حاملگی و تولد زنده بیشتر بود.²⁸ در مطالعه Zain میزان تخمک‌گذاری در گروه کلومیفن بالاتر از متفورمین بوده اما در میزان حاملگی و تولد زنده تفاوت آماری دیده نشد.²² اساس بیانیه صادر شده اجماع سال 2008 در تسالونیکی یونان که استفاده از متفورمین در بیماران PCO را به بیماران با عدم تحمل گلوکز محدود می‌کند، دو RCT انجام شده توسط Moll و Legro بود که نشان می‌داد اضافه کردن متفورمین به کلومیفن میزان تولد زنده را افزایش نمی‌دهد.²³ راهکرد مورد توافق در حال حاضر توصیه می‌کند زنانی که با کلومیفن باردار نشدند بایستی با تزریق گنادوتروپین یا جراحی لاپاراسکوپیک تخمدان درمان شوند. این باعث می‌شود که متفورمین در زنان PCO نازا با مقاومت به انسولین که به دقت انتخاب شده‌اند و به درمان‌های استاندارد مثل کاهش وزن و کلومیفن پاسخ نداده‌اند ولی خواهان اجتناب از عوارض جدی درمان‌های تهاجمی هستند استفاده شود.²⁴ Sigrun در سال 2009 نشان داده که درمان متفورمین در جریان سیکل IVF، بیشترین اثر را روی DHEAS داشته ولی اثر ریباند در قطع درمان متفورمین دیده شده است. به طوری‌که در عرض 36 ساعت پس از قطع درمان مجددا سطح آندروستندیون و تستوسترون آزادافزایش یافته و DHEAS کاهش می‌یابد.²⁵

تیازولیدیندیون‌ها: دو داروی دیگر که توسط FDA جهت دیابت تایید شده‌اند، روزیگلیتازون و پیوگلیتازون هستند. اثرات این داروها به طور گسترده روی القا تخمک‌گذاری در زنان PCO شناخته نشده است. به هر حال استفاده از این داروها تا اطمینان از اثرات کاردیوواسکولر توصیه نمی‌شود.²⁶ مطالعه Brettenthaler روی 40 زن PCO که تحت درمان با پیوگلیتازون (mg/d30) به مدت سه ماه قرار گرفتند، کاهش ترشح انسولین، افزایش سطح SHBG و در نتیجه کاهش واضح سطح آندروژن آزاد در مقایسه با گروه کنترل داشتند و در نهایت افزایش میزان تخمک‌گذاری (02/0p<) داشتند.²⁷

مهارکننده‌های آلفا گلوکوزیداز: آکاربوز، یک مهارکننده آلفا گلوکوزیداز که در درمان دیابت تیپ 2 استفاده می‌شود، روی بیماران مقاوم به کلومیفن در حال مطالعه است. در مطالعه‌ای روی 30 زن PCO مقاوم به کلومیفن، در گروه اول کلومیفن با متفورمین و در گروه دوم کلومیفن و آکاربوز داده شده بود. در هر دو گروه نسبت LH/FSH و سطح تستوتسترون کاهش واضحی داشته و میزان تخمک‌گذاری و باروری افزایش بارزی داشت تخمک‌گذاری در ماه دوم با متفورمین بیشتر بود. ولی کاهش وزن و BMI فقط در گروهی که آکاربوز گرفته بودند مشخص بود.²⁸ مطالعه مروری Kircher در سال 2008 نیز بهبودی سیکل قاعدگی، هیرسوتیسم، آکنه، مارکرهای کاردیوواسکولرو کاهش وزن را در زنان PCO مقاوم به کلومیفن نشان داده است.²⁹

درمان ترکیبی با گلوکوکورتیکوئید: در زنان PCO گروه II DHEA-S بالاتر از دو میزان حاملگی و تخمک‌گذاری را در  کسانی که کلومیفن دریافت می‌کنند کاهش می‌دهد. برخی مطالعات نشان داده‌اند که درمان با کلومیفن و گلوکوکورتیکوئید میزان حاملگی را در این زنان بهبود می‌بخشد. پردنیزولون (mg/d5) نیز استفاده شده است.³⁰ درمان با دگزامتازون کوتاه‌مدت در فاز فولیکولر، فولیکوژنز را تسهیل کرده و اثرات کلومیفن را در القای تخمک‌گذاری تقویت می‌کند. در یک مطالعه، 64 زن نازا بدون تخمک‌گذاری به طور تصادفی تحت درمان باmg50 کلومیفن روز 9-5 سیکل و دگزامتازون  (mg/d5/0) قرار گرفتند در صورت عدم پاسخ دوز کلومیفن به 100 و سپس 150 افزایش یافت. میزان تخمک‌گذاری و حاملگی واضحا در مقایسه با گروهی که فقط کلومیفن دریافت کرده بودند افزایش یافت. (تخمک‌گذاری: 13/13 در مقابل 6/12، حاملگی: 11/13 در مقابل 4/12).²⁶ در مطالعه دیگر روی 230 خانم PCO مقاوم به کلومیفن با سطح DHEA-S نرمال به طور تصادفی کلومیفن روز 9-5 سیکل (mg/d200) با و بدون دگزامتازون (mg/d2) روز 9-5 سیکل، میزان بارداری 41 در مقابل چهار درصد بود.³¹ درمان ترکیبی با گلوکوکورتیکوئید ممکن است بدون توجه به سطح DHEA-S به‌صورت تجربی داده شود.^32-30 اگر تخمک‌گذاری اتفاق افتاد، درمان سه تا شش سیکل ادامه می‌یابد. در صورتی که حاملگی رخ دهد و یا تخمک‌گذاری اتفاق نیافتد دگزامتازون باید قطع شود. دکتر پارسانژاد در سال 2002 نشان داده است، اضافه کردن دگزامتازون در زنان PCO مقاوم به کلومیفن با DHEA-S نرمال، باعث افزایش میزان تخمک‌گذاری (88% در مقابل 20%) و میزان حاملگی (40% در مقابل 2/4) می‌شود.³³Aboubakr Elnashar در مطالعه‌اش در سال 2006 به نتایج مشابهی، میزان تخمک‌گذاری (75%در مقابل 15%) و میزان حاملگی (40% در مقابل 5%) دست یافته است.³⁴

بروموکریپتین: این دارو جهت تحریک تخمک‌گذاری در زنانی که گالاکتوره یا هایپرپرولاکتینمی دارند کاربرد دارند. همچنین این دارو در زنان با پرولاکتین نرمال یا بدون گالاکتوره که شکست درمان با کلومیفن داشته‌اند نیز امتحان شده است ولی شواهد کافی برای آن وجود ندارد.²⁶

نالترکسان: اپیوئیدهای داخلی می‌توانند باعث اختلالات مختلف متابولیک و باروری در زنان PCO شوند. مطالعه‌ای در سال 2008 روی 30 زن PCO نشان داده که دادن نالترکسان در همراهی با کلومیفن کاهش واضح BMI، انسولین ناشتا، LH، نسبت LH/FSH و افزایش میزان بارداری را به دنبال داشته است.³⁵

 

Aromatase inhibitors: در یک مطالعه بزرگ RCT آینده‌نگر در سال 2009، بررسی روی 1387 زن PCO مقاوم به کلومیفن انجام شده و بیماران به سه گروه تقسیم شدند: گروه اول لتروزول، گروه دوم کلومیفن و دو دوز r FSH و گروه سوم r FSH مداوم تا روز تزریق HCG دریافت کرده بودند در نتایج مطالعه، حاملگی در گروه اول به طور واضح بالاتر بود که می‌توان نتیجه گرفت میزان حاملگی و تخمک‌گذاری با لتروزول از کلومیفن بهتر است. در گروه دوم کنسل شدن سیکل از دو گروه دیگر بیشتر بود. در این مطالعه بر اساس سطح استرادیول سرم نتیجه‌گیری شده که در سطوح استرادیول زیر 30، r FSH مداوم و در سطوح 60-30، r FSH به تنهایی یا با کلومیفن و در سطوح بالاتر از 60 لتروزول بهترین پروتکل درمانی می‌باشد. میزان سقط در سه گروه تفاوت واضحی نداشت.³⁶ یک مطالعه RCT در سال 2008 روی 140 مورد PCO اثرات درمانی لتروزول را با کلومیفن به همراه گنادوتروپین مقایسه کرده است تعداد فولیکول بالغ و سطح استرادیول سرم در روز تزریق HCG در گروه لتروزول پایین‌تر بود در حالی‌که ضخامت آندومتر در گروه کلومیفن به طور واضح پایین‌تر بود. حاملگی در گروه لتروزول بالاتر بود. حاملگی چندقلویی در گروه لتروزول نسبت به کلومیفن و گنادوتروپین پایین‌تر بود. در مطالعه دیگر در سال 2009، در مقایسه اثر کلومیفن و لتروزول در 64 مورد PCO، میزان فولیکول بالغ در هر دو دارو تفاوتی نداشت ولی بزرگترین قطر فولیکول بالغ، تعداد فولیکول‌های بالاتر از 14، ضخامت آندومتر، سطوح LH در لتروزول به طور مشخصی بالاتر از کلومیفن است. در گروه کلومیفن میزان استرادیول بالاتر بوده است.³⁷ در مطالعه Badawy در سال2009 در مقایسه اثر لتروزول با متفورمین به همراه کلومیفن در زنان PCO مقاوم به کلومیفن، تفاوتی در میزان بارداری دیده نشده است.³⁸ در مطالعه H. fouad میزان تخمک‌گذاری با لتروزول 6/54% و میزان باروری 25% برآورد شده و افراد پاسخ‌دهنده به لتروزول و افراد مقاوم به آن، تفاوتی در سن، طول مدت نازایی، BMI، دور کمر، LH، FSH و نسبت LH/FSH نداشتند.³⁹ در مطالعه Badawy در مقایسه اثر لتروزول و آناستروزول در زنان PCO مقاوم به کلومیفن، میزان تخمک‌گذاری و بارداری تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند.⁴⁰

درمان هورمونی: در یک pilot study در سال 2005، در گروه اول (34n=) کلومیفن به همراه استرادیول خوراکی در روز هشت سیکل (mg/bid5/1) و ژل واژینال پروژسترون بعد از LH surge به مدت دو هفته و گروه دوم فقط کلومیفن دریافت کرده‌اند. 74% از گروه اول و 79%از گروه دوم تخمک‌‌گذاری کردند که از بین آنها 17%از گروه اول و 7% از گروه دوم باردار شده‌اند. این مطالعه اثرات حمایتی قوی کلومیفن در همراهی با استرادیول خوراکی و ژل پروژسترون واژینال را در افزایش میزان بارداری در مقایسه با مصرف کلومیفن تنها نشان می‌دهد.⁴¹ یک مطالعه کوهورت در سال 2009 اثرات درمان قبلی با DHEA را در زنان مقاوم به کلومیفن و کاندید IUI بررسی کرده است. در 47 مورد DHEA خوراکی (mg/d75) به مدت 60 روز قبل از COS (با کلومیفن یا لتروزول یا FSH)در IUI داده شده بود. در این گروه فولیکول‌های آنترال در روز سوم سیکل، تعداد فولیکول‌های غالب، سطح استرادیول در روز مصرف HCG و ضخامت آندومتر به طور مشخصی بالاتر بود. ولی میزان نیاز به FSH در این گروه بیشتر بود. میزان حاملگی به طور قابل ملاحظه‌ای در مصرف DHEA (14/47 در مقابل 4/46) بیشتر بود.⁴²

گنادوتروپین‌ها: در زنان مقاوم به کلومیفن یا کلومیفن در ترکیب با متفورمین، قدم بعدی درمان با گنادوتروپین است. در حالی که این درمان چند مشکل اساسی دارد: مشکل بودن تیتراژ دوز آن در جهت تخمک‌گذاری مونوفولیکولر، شیوع بالای چندقلویی در 30%یا بیشتر موارد، ریسک OHSSبالا، بالا بودن شیوع سقط خودبه‌خودی با این درمان نسبت به موارد حاملگی خودبه‌خود. مشکل اصلی در درمان زنان PCO با گنادوتروپین‌ها، حساسیت زیاد آنها به FSH می‌باشد که با پروتکل (COS) Controlled Ovarian Stimulation قابل کنترل است. درمان با دوز پایین FSH (IU75) شروع شده و به‌تدریج اضافه می‌شود (نه بیشتر از IU/d75) و یا با دوز بالا شروع شده و با دیدن فولیکول با سایز بالا دوز آن را کم می‌کنند. با این درمان تا 70% سیکل Uniovulatory و میزان بارداری تا 20% و چندقلویی 6% گزارش شده است.⁴³ در مطالعات اخیر، استفاده همزمان از متفورمین در درمان با FSH یا IVF، افزایش میزان باروری و کاهش OHSS را به همراه داشته است. درمان با GnRH آنالوگ‌ها قبل از FSH/HMG میزان بارداری را افزایش و باعث کاهش سقط خودبه‌خودی در زنان PCO گروه II WHO می‌شود.⁴⁴ در مقایسه تاثیر درمانی urinary FSH در مقابل hMG در زنان PCO مقاوم به کلومیفن توسط Vandekerckhove P، تفاوتی در میزان باروری در دو گروه دیده نشد. ولی درمان با FSH میزان OHSS متوسط تا شدید را کاهش می‌دهد.

 

تاموکسیفن: اخیرا درمان با تاموکسیفن به همراه کلومیفن در درمان زنان PCO مقاوم به کلومیفن مطرح شده است. مطالعه Zakherah و همکارانش در سال 2010، روی 150 خانم PCO مقاوم به کلومیفن انجام شده است که گروه اول با تاموکسیفن و کلومیفن و گروه دوم با drilling لاپاراسکوپیک درمان شده‌اند. تفاوتی در میزان تخمک‌گذاری، بارداری و تولد زنده در دو گروه دیده نشد. با این حال در گروه اول ضخامت آندومتر در روز تزریق hCG بالاتر بود.⁴⁵

درمان جراحی: درمان جراحی در القا تخمک‌گذاری در PCO به سال 1930 بر می‌گردد.

Wedge resection تخمدانی: خط اول درمان در بیماران نازا با عدم تخمک‌گذاری در زمینه PCO درمان دارویی می‌باشد. درمان جراحی سنتی در PCO،Wedge resection  تخمدانی است. روشی که در آن حدود 1/3 تخمدان را با لاپاراتومی خارج می‌کنند. در مطالعات اولیه روی 108 بیمار که Wedge resection تخمدانی دوطرفه شده‌اند، در 95 بیمار سیکل نرمال قاعدگی بازگشته و میزان حاملگی 85% بود.⁴⁶ مطالعات بعدی مزایای این روش را با درصد موفقیت متغیر تائید کرده‌اند. با این حال روشن است که رزکسیون تخمدانی با ایجاد چسبندگی‌های اطراف آدنکس‌ها همراه است که مزایای این روش را زیر سئوال می‌برد.⁴⁷ رزکسیون تخمدانی از طریق لاپاراسکوپی هم انجام می‌گیرد که چسبندگی کمتری را در مقایسه با لاپاراتومی ایجاد می‌کند.^50-48

Laparoscopic ovarian drilling: این روش تعدیل شده روش رزکسیون تخمدانی می‌باشد. حفرات متعدد در سطح تخمدان با استفاده از لیزر یا الکتروکوتر ایجاد می‌شود که باعث کاهش سطح آندروژن و بازگشت تخمک‌گذاری سیکلیک می‌شود. این روش با میزان تخمک‌گذاری در حد 80% و میزان حاملگی بعد 12 و 18 و 24 ماه به‌ترتیب 68-54 و 73-62 و 82-68 درصد همراهی دارد. با این حال اثرات طولانی مدت شناسایی نشده است. بنابراین درمان جراحی در PCO در زنان با این کرایتریاها توصیه می‌شود: 1- شکست تخمک‌گذاری علی‌رغم درمان با کلومیفن و متفورمین، 2- وزن نرمال، چون این روش در زنان چاق (BMI بالای 30) ناموفق است،3- سطح LH بالا (بیشتر از 10).روش‌های متعدد درمان لاپاراسکوپیک شامل الکتروکوتر (دیاترمی)، Laser drilling و بیوپسی‌های متعدد وجود دارد.⁵¹

شواهدی مبنی بر اینکه کدام روش ارجح است وجود ندارد با این حال درمان با لیزر drilling در حال حاضر به علت آسیب حرارتی محیطی و نکروز کمتر در استرومای تخمدان متداول‌تر است. روش شایع در حال حاضر استفاده از الکترود سوزنی unipolar است که در هر تخمدان  6-4 سوراخ ایجاد می‌شود. باید توجه داشت که هر چه آسیب حرارتی کمتر باشد، چسبندگی بعدی کمتر خواهد بود. در 15 خانمی که تحت بررسی ثانویه لاپاراسکوپیک قرار گرفتند، 11 زن بدون چسبندگی و چهار زن چسبندگی خفیف فقط در سطح تخمدان داشتند.⁵² در یک مطالعه RCT شامل 72 خانم PCO با عدم تخمک‌گذاری به‌طور تصادفی تحت درمان با Laparascopic ovarian diathermy (LOD) و Clomiphene Citrate (CC) قرار گرفتند. در صورت عدم پاسخ به CC بیمار تحت درمان LOD و در عدم پاسخ به LOD با CC درمان شدند. در نتیجه در گروه CC، 44% و در گروه LOD، 27% حاملگی رخ داده است که تفاوت معنی‌دار آماری نداشته است. بعد از درمان ثانویه میزان بارداری بالاتر بوده ولی مختصر افزایش می‌یابد. در نتیجهLOD ، هیچ ارجحیتی به CC در خط اول درمان PCO ندارد.⁵³ در یک مطالعه روی 32 زن PCO که مقاومت به کلومیفن داشته‌اند و بر اساس سطح آندروژن به دو گروه آندروژن بالا و آندروژن پایین تقسیم شدند و تحت درمان LOD قرار گرفتند در نتیجه تخمک‌گذاری و میزان حاملگی بعد از LOD در دو گروه تفاوت مشخصی نداشت.⁵⁴ یک مطالعه بزرگ RCT نشان داده که میزان موفقیت دیاترمی تخمدانی (الکتروکوتر) در مقایسه با گنادوتروپین‌ها یکسان بوده ولی چندقلویی در آن کمتر بوده است.⁵⁵ مطالعه Mohiuddin در سال 2007 در استرالیا، با پی‌گیری طولانی مدت زنان PCO مقاوم به کلومیفن نشان داد، میزان بارداری به دنبال LOD، 79% بود.⁵⁶ تغییرات آندوکرینی به دنبال جراحی لاپاراسکوپیک، کاهش موقت آندروستندیون و کاهش طولانی‌تر سطح LH, Testosteron و Inhibin و بر عکس افزایش FSH می‌باشد که در جهت اصلاح اختلالات آندوکرینی PCO است.⁵⁷ در یک مطالعه روی 17 زن PCO غلظت آندروژن سرم به دنبال کوتر لاپاراسکوپیک تخمدان‌ها کاهش یافته بدون اینکه تغییری در حساسیت به انسولین یا سطح لیپوپروتیین‌ها ایجاد شود.⁵⁸ برعکس در مطالعه دیگر روی 12 زن PCO مقاومت به انسولین بعد آن کاهش یافته است.⁵⁹

در یک مطالعه روی 200 زن PCO که با LOD درمان شده بودند، تقریبا همه مدت طولانی پس از جراحی پریود منظم داشتند، ولی اثرات طولانی‌مدت آن بررسی نشده، بنابراین درمان لاپاراسکوپیک فقط در موارد خواهان حاملگی توصیه می‌شود.⁶⁰ در مطالعه قبلی سال 2008، 52 زن PCO نازا که مقاوم به کلومیفن بودند (گروه 1) را با 46 زن با سیکل قاعدگی نرمال به عنوان گروه کنترل (گروه 2) از نظر پروفایل هورمونی و تغییرات جریان خون داپلر در استرومای تخمدانی قبل و بعد از LOE (الکتروکوتر لاپاراسکوپیک تخمدانی) مقایسه کردند. اندکس‌های داپلر (Pulsatility index and Resistance index) به‌طور واضح در گروه یک قبل از LOE پایین‌تر بود.

در گروه یک بعد از LOE سطح تستوسترون و LH به‌طور واضح کاهش (05/0p<) و اندکس‌های داپلر جریان خون استرومای تخمدانی به طور واضح افزایش یافت (کاهش velocity) که می‌توانند مطرح‌کننده کاهش میزان OHSS در زنان PCO بعد از LOE باشد. در حال حاضر LOE به عنوان درمان ترجیحی خط اول در درمان زنان PCO مقاوم به کلومیفن پذیرفته شده است.⁶¹

در مطالعه H.Y Malkawi که روی 63 زن PCO مقاوم به کلومیفن انجام شده تفاوتی در نتایج کاهش سطح آندروژن و سیکل قاعدگی و میزان باروری در ایجاد پنج و یا 10 پانکچر در drilling laparoscopic ovarian دیده نشده است.⁶² Palomba و همکارانش در مطالعه‌ای تفاوتی در میزان تخمک‌گذاری و حاملگی و تولد زنده با مصرف متفورمین و یا LOD در زنان PCO مقاوم به کلومیفن نداشتند.⁶³

مطالعه Van Wel در مقایسه اثر LED با القا تخمک‌گذاری با recombinant FSH در زنان PCO مقاوم به کلومیفن، میزان بارداری در هر دو گروه 67% بوده ولی به علت هزینه کمتر LED و چندقلویی کمتر، درمان با LED را ارجح دانسته است.⁶⁴

مطالعات 2009 در مقایسه درمان با متفورمین و LED در زنان PCO مقاوم به کلومیفن نشان داده است درمان با متفورمین مقاومت به انسولین را بیشتر کاهش داده است ولی در LED، سیکل قاعدگی منظم بیشتر (2/58% vs 4/76%)، میزان تخمک‌گذاری بیشتر (5/33% vs 8/50%) و میزان بارداری بیشتر (20% vs 2/38%) گزارش شده است.⁶⁵

 

Ultrasound-guided Transvaginal ovarian Drilling (UTND)

یک درمان آلترناتیو برای لاپاراسکوپی می‌باشد. در مطالعه‌ای روی 163 زن PCO مقاوم به کلومیفن که درمان UNTD با LOD مقایسه شده است، زمان انجام UNTD متوسط 3/15 دقیقه بوده که در مقایسه با LOD (6/25 دقیقه) تفاوت قابل ملاحظه‌ای داشت. در دو گروه تفاوتی در میزان بهبودی هیرسوتیسم، آکنه، سیکل قاعدگی نرمال و میزان حاملگی وجود نداشت. این مطالعه، درمان UNTD را به عنوان جایگزین خط اول درمانی، با هزینه کمتر و به صورت سرپایی برای بیماران PCO مقاوم به کلومیفن مطرح کرده است.⁶⁶

نتیجه‌گیری: در بیماران PCO، کلومیفن و کاهش       وزن خط اول درمان بوده و استفاده از متفورمین و سایر حساس‌کننده‌های انسولین در اغلب موارد در ترکیب با کلومیفن موثر بودند. قدم بعد درمان در بیماران مقاوم به کلومیفن، گنادوتروپین‌ها یاLaparascopic Ovarian Drilling (LOD)  است که اثربخشی یکسان دارند. ولی به علت          هزینه کمتر LOD ارجح‌تر بوده است. اخیرا تمایل به استفاده از لتروزول به علت عوارض کمتر و کارایی مشابه کلومیفن          بالا رفته است. درمان‌هایی مانند گلوکوکورتیکوئیدها، تاموکسیفن، نالترکسان، بروموکریپتین و (Ultrasound-guided Transvaginal ovarian drilling (UTND) نیز موثر گزارش شده‌اند.

 

Abstract:

 

Treatment of clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome

Esmaillou HS. MD,^* Sattari N. MD,^** Safdarian L. MD.^***

Introduction & Objective: Several approaches have been proposed to induce ovulation in women with PCOS. At the present, clomiphene citrate (CC) administration is considered the first choice treatment in PCOS women, whereas no clear data are in the literature regarding the management of CC-resistant women with PCOS. However, 20%–22.1% of PCOS women fail to ovulate with incremental doses of CC.

Materials and methods: In this review article ,The electronic search strategy involved conducting a literature search for all pertinent published RCTs and articles on the treatment of cc-resistant women with PCOS using the Cochrane central and the bibliographic databases Medline, Ebsco, Scopus, etc.

Results: 235 articles that met the inclusion criteria were identified that most of them were RCT. In most articles Clomiphene citrate and weight loss are the first line infertility treatment for women with PCO. Some randomized clinical trials have shown that the combination of metforminand other insulin sensitizers plus clomiphene is effective for inducing ovulation in women with PCOS who have previously failed to conceive with clomiphene therapy alone. next step is treatment with gonadotropin injections or laparascopic ovarian drilling (LOD). gonadotropins were as effective as laparoscopic ovarian drilling in promoting ovulation and pregnancy but LOD because of its low cost prefer. Adjunctive glucocorticoid, Bromocriptine , nalteroxane treatment and Ultrasound-guided Trans vaginal ovarian Drilling (UTND) may also be effective.

Conclusions: However, a patient's values and preferences should play an important role in determining treatment options. Therefore, for patients who place a high value on avoiding the higher multiple gestation rate and the risk of ovarian hyperstimulation associated with gonadotropin therapy, or potential surgical complications with laparoscopic surgery, it is reasonable to offer additional attempts at ovulation induction with combination medical therapy (eg. metformin or dexamethasone).

Keywords: Clomiphene citrate, polycystic ovary syndrome, infertility, clomiphene resistant

^*Resident of Obstetrician and Gynecology, TUMS, Shariati Hospital.

^**Resident of Obstetrician and Gynecology, TUMS, Shariati Hospital.

^***Specialist of Obstetrician and Gynecology, TUMS, Shariati Hospital.

 

References:

 

1. A. Mahdavi, L.Safdaria.Iranian J. of gynec. & obstet. 1387,3(4),64-67.

2. Amer, SA, Li, TC, Metwally, M, et al. Randomized controlled trial comparing laparoscopic ovarian diathermy with clomiphene citrate as a first-line method of ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2009; 24:219.

3. Garcia, J, Jones, GS, Wentz, AC. The use of clomiphene citrate. Fertil Steril 1977; 28:707.

4. Nunley, WC, Bateman, BG, Kitchen, JD. Reproductive performance of patients treated with clomiphene citrate. South Med J 1985; 78:31.

5. Adashi, EY. Clomiphene citrate initiated ovulation. Semin Reprod Endocrinol 1986; 4:255.

6. Gysler, M, March, CM, Mishell, DR, Bailey, EJ. A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 1982 37:161.

7. Wang, CF, Gemzell, C. The use of human gonadotropins for the induction of ovulation in women with polycystic ovarian disease. Fertil Steril 1980; 33:479.

8. Up to date,ver 17.3, Strategies for improving the efficacy of clomiphene induction of ovulation

9. Bates, GW, Bates, SR, Whitworth, NS. Reproductive failure in women who practice weight control. Fertil Steril 1982; 37:373.

10.    Murakawa, H, Hasegawa, I, Kurabayashi, T, Tanaka, K. Polycystic ovary syndrome. Insulin resistance and ovulatory responses to clomiphene citrate. J Reprod Med 1999; 44:23.

11.    Daly, DC, Walters, CA, Soto-Albors, CE, et al. A randomized study of dexamethasone in ovulation induction with clomiphene citrate. Fertil Steril 1984; 41:844.

12.    Pasquali, R, Antenucci, D, Casimirri, F, et al. Clinical and hormonal characteristics of obese and amenorrheic women before and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:173.

13.    Bates, GW, Whitworth, NS. Effect of body weight reduction on plasma androgens in obese, infertile women. Fertil Steril 1982; 38:406.

14.    Guzick, DS, Wing, R, Smith, D, et al. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994; 61:598.

15.    Huber-Buchholz, MM, Carey, DGP, Norman, RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1470.

16.    Badawy A; Allam A; Abulatta M.Reprod Biomed Online] 2008 Jun; Vol. 16 (6), pp. 825-9.

17.    Administration Barbieri, RL. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1412.

18.    Barbieri, RL, Ryan, KJ. Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol 1983; 147:90.

19.    Barbieri, RL, Makris, A, Randall, RW, et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:904.

20.    Akbarian MD.,L-Safdarian,Iranian J.of gynec. & obstet.,1387,3(4),52-63

21.    Moll e,corevaar JC,Bossuyt PM,Van der veen F.Hum Reorod . 2008 ; 23(8): 1830-4

22.    Palomba S,orio F JR,Russo T,TolinoA,Zullo F.J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92(9):3498-503

23.    Legro RS,Barnhart HX,Schlaff WD,Carr BR,Dimond MP,Carson SA.N Engl J Med. 2007 ;356(6):551-66

24.    Zain M,Jammaluddin R,Ibrahim A,Norman RJ.Fertil Steril.2008 Mar  3

25.    Akbarian MD.,L-Safdarian,Iranian J.of gynec. & obstet.,1387,3(4),52-63

26.    Up to date,ver17.3,ovulation induction with clomiphene .

27.    Sigrun B. Kjøtrød M.D, Arne Sunde Ph.D, Vidar von Düring M.D. and Sven M. Carlsen M.D., Ph.D. Fertility and Sterility
Volume 91, Issue 2, February 2009, Pages 500-508

28.    Up to date,ver17.3,ovulation induction with clomiphene .

29.    Nora Brettenthaler, Christian De Geyter, Peter R. Huber, And Ulrich Keller .J Clin Endocrinol Metab 89: 3835–3840, 2004

30.    A.So¨nmez, L.Yas, K.Savan, S.Koc, J.O zcan, A.Toklar, F.Yazıcıog˘lu, A.Akgu¨n    and N.Sut.Human Reproduction Vol.20, No.1 pp. 175–179, 2005

31.    Kircher C; Smith KP. Ann Pharmacother.2008 Jun; Vol. 42 (6), pp. 847-51.

32.    Isaacs, JD Jr, Lincoln, SR, Cowan, BD. Extended clomiphene citrate (CC) and prednisone for the treatment of chronic anovulation resistant to CC alone. Fertil Steril 1997; 67:641.

33.    Parsanezhad, ME, Alborzi, S, Motazedian, S, Omrani, G. Use of dexamethasone and clomiphene citrate in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome and normal dehydroepiandrosterone sulfate levels: a prospective, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2002; 78:1001.

34.    Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302.

35.    M. Parsanezhad, Saaid Alborzi M.D.Fertility and Sterility Volume 78, Issue 5, November 2002, Pages 1001-1004

36.    Aboubakr Elnashar1, Emad Abdelmageed, Mahmod Fayed and Magdy Sharaf. Human Reproduction Vol.21, No.7 pp. 1805–1808, 2006

37.    Ahmed MI; Duleba AJ; El Shahat O; Ibrahim ME; Salem A .Hum Reprod.2008 Nov; Vol. 23 (11), pp. 2564-9

38.    J. ASIST.REPORTED(2009) 26: 19-24

39.    Arch.gyn.obstet.(2009) 280-201-205

40.    Hatem Abu Hashim M.D., M.R.C.O.G, Tarek Shokeir M.D. and Ahmed Badawy M.D., Ph.D. Fertility and Sterility. Departments of Obstetrics & Gynecology, Mansoura University, Mansoura, EgyptReceived 23 May 2009;  accepted 14 July 2009. 

41.    Aboubakr Elnashar M.D, Hany Fouad M.D., Magy Eldosoky M.D. and Naser Saeid M.Sc. Fertility and SterilityVolume 85, Issue 2, February 2006, Pages 511-513

42.    Badawy A; Mosbah A; Shady M.Fertility And Sterility [Fertil Steril] 2008 May; Vol. 89 (5), pp. 1209-12.

43.    Elkind-Hirsch, Karen E; Darensbourg, Carmen; Creasy, George;  Gipe, Dan  Current Medical Research and Opinion, Volume 21, Number 7, July 2005 , pp. 1035-1040(6)

44.    M. A. Bedaiwy, E. Ryan, O. Shaaban, S. Blanco Mejiya,E. A. Classens , R. F.Casper. P-537  Wednesday, October 21, 2009

45.    Zakherah MS; Nasr A; El Saman AM; Shaaban OM; Shahin AY.Int J Gynaecol Obstet] 2010 Mar; Vol. 108 (3), pp. 240-3.

46.    Wang, CF, Gemzell, C. The use of human gonadotropins for the induction of ovulation in women with polycystic ovarian disease. Fertil Steril 1980; 33:479.

47.    Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Cochrane Database Syst Rev.1996 Apr 22;(1)

48.    Stein IF, Sr. Duration of fertility following ovarian wedge resectionstein-leventhal syndrome. West J Surg Obstet Gynecol 1964; 72:237.

49.    Pirwany, I, Tulandi, T. Laparoscopic treatment of polycystic ovaries. Is it time to relinquish the procedure?. Fertil Steril 2003; 80:241.

50.    Portuondo, JA,Melchor, JC, Neyro, JL, Alegre, A. Periovarian adhesions following ovarian wedge resection or laparoscopic biopsy. Endoscopy 1984; 16:143.

51.    Luciano, AA. Laparotomy versus laparoscopy. Prog Clin Biol Res 1990; 358:35.

52.    Luciano, AA, Maier, DB, Koch, et al. A comparative study of postoperative adhesions fallowing laser surgery by laparoscopy versus laparotomy in the rabbit model. Obstet Gynecol 1989; 74:220.

53.    Hum Reprod. 2009 Jan;24(1):219-25. Epub 2008 Sep 14.

54.    J.OBSTET.GYN.RES.VOL 33.NO.2:174-130-APRIL 2007

55.    Cochrane Database of Systematic Reviews (COCHRANE DATABASE SYST REV), 2007(3)

56.    Mohiuddin S; Bessellink D; Farquhar C.Aust N Z J   Obstet Gynaecol] 2007 Dec; Vol. 47 (6), pp. 508-11. A

57.    UP TO DATE ,VER17.3.Laparoscopic surgery for ovulation induction in polycystic ovary syndrome

58.    Endocrine [Endocrine] 2006 Aug; Vol. 30 (1), pp. 27-33.

59.    Int J Gynaecol Obstet] 2010 Feb; Vol. 108 (2), pp. 143-7. Date of Electronic Publication: 2009 Nov 04.

60.    Hamed HO; Hasan AF; Ahmed OG; Ahmed MA. The Australian & New Zealand Journal Of Obstetrics & Gynaecology [Aust N Z J Obstet Gynaecol] 2007 Dec; Vol. 47 (6), pp. 508-11.

61.    Acta Medica Iranica, 46 (3): 203-206 ; 2008.MD L. safdarian 

62.    Hasan Y. Malkawi and Hussein S. Qublan. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 31, No. 2: 115–119, April 2005

63.    Molecular and Clinical Endocrinology and Oncology, Clinical and Experimental Medicine and Obstetrics and Gynaecology

64.    M.van Wely, N.Bayram, F.van der Veen and P.M.M.Bossuyt. Human Reproduction Vol.19, No.8 pp. 1741–1745, 2004

65.    Hamed HO; Hasan AF; Ahmed OG; Ahmed MA .Int J Gynaecol Obstet2010 Feb; Vol. 108 (2), pp. 143-7.

66.    Badawy A; Khiary M; Ragab A; Hassan M; Sherief L. Fertility And Sterility [Fertil Steril] 2009 Apr; Vol. 91 (4), pp. 1164-7.