English
 
سه شنبه، ۸ مهر ۱۳۹۳, ۲۱:۲۱
به انجمن متخصصین زنان و مامایی ایران خوش آمدید. / ثبت نام کنید / ورود

مقالات

  • حفظ باروری در بیماران مبتلا به اندومتریوز
  • دکتر مریم تمیمی   ۱۳۹۱/۰۷/۲۴
     فایلهای مرتبط
  • زمینه و هدف: اندومتریوز یک بیماری خوش‌خیم است که به حضور غدد و بافت استرومایی اندومتر در خارج از رحم اطلاق می‌گردد. این بیماری با درد لگنی و ناباروری، هر دو همراه است. با وجود این که اندومتریوز از علل شناخته شده ناباروری در زنان سنین تولیدمثل می‌باشد، اکثر درمان‌ها با هدف بهبود درد در این بیماری صورت می‌گیرند و احتمال این امر که مبتلایان به این بیماری خواهان باروری هستند کم‌تر مورد توجه قرار گرفته و نیاز به ارزیابی گسترده‌تری دارد. در این مقاله، نتایج مطالعات اخیر در زمینه حفظ باروری در بیماران مبتلا به اندومتریوز و روش‌های ارجح در رابطه با حفظ باروری در این بیماران مورد بحث قرار می‌گیرند
  • زمینه و هدف


     
    اندومتریوز به کاشته شدن غدد و بافت استرومای اندومتر خارج از حفره رحم اطلاق می‌گردد. این بیماری به علت ارتباط با اختلالات هورمونی به طور وسیعی زنان سنین باروری را درگیر می‌سازد. هرچند اندومتریوز به عنوان یک بیماری خوش‌خیم ژنیکولوژیک تلقی می‌شود، با این وجود در بسیاری از موارد از علل بالقوه درد لگنی و ناباروری محسوب می‌گردد.2و1 حدود 30-20% بیماران مبتلا به اندومتریوز نابارور هستند. لذا نیاز مبرمی به یافتن راهکارهای افزون‌تر جهت افزایش میزان باروری در زنان مبتلا به این بیماری احساس می‌شود.4و3 در بیماران مبتلا به اندومتریوز میزان حاملگی پایین‌تر از حد طبیعی می‌باشد که می‌تواند ناشی از اختلالات اندومتر باشد به نحوی که میزان لانه‌گزینی جنین در حفره رحم کاهش یابد و این امر ممکن است ناشی از تغییرات فعالیت میتوزی، تولید عوامل توکسیک جهت جنین، هم‌چنین افزایش آپوپتوز و واکنش‌های التهابی باشد. قابل ذکر است که اختلالات پذیرش اندومتر جهت لانه‌گزینی مناسب جنین در بیماران مبتلا به اندومتریوز که تحت ART قرار می‌گیرند نیز تا حدودی وجود دارند به نحوی که میزان حاملگی در افرادی که مبتلا به اندومتریوز می‌باشند و تحت IVFو انتقال جنین (IVF-ET) قرار می‌گیرند، تقریبا نصف میزان حاملگی در زنانی است که به علت ناباروری ناشی از فاکتور لوله‌ای تحت IVF-ET قرار گرفته‌اند.5 درمان‌های بسیاری که در زمینه اندومتریوز مطرح شده‌اند از جمله پروسه‌های جراحی در موارد اندومتریوما و یا هیسترکتومی در موارد درد بسیار شدید لگن خود می‌توانند منجر به ناباروری و حتی یائسگی زودرس گردند. از این‌رو ما سعی می‌کنیم در این مبحث اقدامات مختلفی را که می‌توانند به افزایش حفظ باروری و بالا بردن میزان حاملگی در این بیماران کمک ‌کنند، مطرح نماییم.
    انتخاب تکنیک جراحی مطلوب جهت اندومتریوما/ اندومتریوز
    به نظر می‌رسد لاپاروسکوپی هم‌چنان روش درمان ارجح جهت اندومتریومای تخمدان باشد. تکنیک‌های بسیاری از جمله تبخیر لیزری جدار کیست، درناژ و سپس کواگولاسیون جدار کیست و برداشتن اندومتریوما مطرح شده‌اند. با این وجود تحقیقات انجام شده هنوز نتوانسته‌اند بهترین روش با اثربخشی بیش‌تر و آسیب کم‌تر به بافت تخمدان را شناسایی کنند. به طور کلی عمل جراحی می تواند باعث کاهش ذخیره تخمدان با مکانیسم‌های زیر شود:
    برداشتن بیش از حد کورتکس تخمدان، استفاده از کوتر دو قطبی (Bipolar) جهت کنترل خون‌ریزی و التهاب ناشی از پروسه جراحی.7و6 پاسخ‌دهی تخمدان به عوامل محرک تخمک‌گذاری نیز بعد از جراحی اندومتریوما کاهش می‌یابد. هم‌چنین میزان نارسایی تخمدان به دنبال جراحی اندومتریومای دوطرفه حدود 4/2% گزارش شده است.8
    اکثر مطالعات نشان می‌دهند که جراحی بهترین گزینه در زمینه درمان موارد اندومتریومای تخمدانی علامت‌دار بزرگ (cm4) در زنان نابارور می‌باشد که این امر با توجه به اصلاح آناتومی لگن و بازیافت راحت‌تر اووسیت‌ها حین پروسه IVF قابل توجیه است. در تعدادی از مطالعات اثر سیستکتومی با پروسه سه مرحله‌ای درمان اندومتریوما مقایسه شده است. این درمان شامل درناژ کیست از طریق لاپاروسکوپی، درمان دارویی با GnRH آگونیست به مدت سه ماه و سپس تبخیر لیزری با استفاده از لیزر CO2 جهت کاهش احتمال باقی ماندن نسوج اندومتریوتیک می‌باشد و نشان داده شده است که پروسه مذکور از نظر حفظ ذخایر تخمدانی ارزشمند می‌باشد.8
    از آنجا که لیزر CO2 نسبت به الکتروکوآگولاسیون آسیب کم‌تری به بافت تخمدان وارد می‌کند، استفاده از لیزر (Laserablation) دریچه نوینی را به روی جراحانی که می‌خواهند آسیب کم‌تری به بافت تخمدان وارد کنند، می‌گشاید. با این وجود سیستکتومی لاپاروسکوپیک در موارد اندومتریومای بزرگ‌تر از cm4 که موجب احساس درد در بیمار می‌شود، در نظر گرفته می‌شود. مگر در مواردی که بیمار با کاهش ذخیره تخمدان روبه‌رو باشد. در مجموع درمان اندومتریوز بسته به شرایط هر بیمار متفاوت است. علاوه بر آن مهارت جراح تا حدود زیادی در جلوگیری از کاهش ذخایر تخمدانی موثر است.10و9 با توجه به اینکه جراحی اندومتریوز تا حدودی دشوار است، از جمله مواردی که در این زمینه باید مورد نظر باشد، پیشگیری از آسیب به فولیکول‌های تخمدانی حین جراحی اندومتریوما، که منجر به کاهش ذخایر تخمدان می‌شود و هم‌چنین جلوگیری از ایجاد چسبندگی بعد از این اعمال جراحی می‌باشد.
    اجتناب از انجام اعمال جراحی غیرضروری
    با وجود این‌که جراحی جزو درمان‌هایی رایج در درمان درد و ناباروری ناشی از اندومتریوز می‌باشد، بسیاری از پروسه‌های جراحی دارای عوارض جانبی می‌باشند که منجر به کاهش میزان باروری می‌گردد.11 اندومتریوما در 44-17% زنان مبتلا به اندومتریوز وجود دارد و می‌تواند باعث کاهش کیفیت اووسیت‌ها و در نتیجه کارآیی ART گردد.
    در زمره اعمال جراحی در زمینه درمان اندومتریوز، سیستکتومی بالاترین آثار منفی را بر میزان باروری دارد. مطالعات مختلف نشان داده‌اند که سیستکتومی لاپاروسکوپیک می‌تواند منجر به کاهش بافت تخمدان، کاهش پاسخ فولیکولی، کاهش ذخایر فولیکولی تخمدان و کاهش فولیکول‌های انترال و اووسیت‌ها در سیکل‌های IVF و هم‌چنین کاهش حجم تخمدان گردد.12 سیستکتومی اندومتریومای دوطرفه به ویژه می‌تواند منجر به کاهش سطح سرمی هورمون آنتی‌مولرین AMH گردد.13 در مطالعه‌ای نشان داده شد که چنان‌چه انجام ART مورد نظر باشد، استفاده از آگونیست‌های GnRH گزینه دیگری جهت بهبود باروری به جای جراحی می‌تواند باشد.11 در نهایت می‌توان گفت در موارد وجود درد شدید یا اندومتریومای بزرگ‌تر از cm4 مداخله جراحی لازم است و این امر تا حدودی با توجه به این‌که دیس‌پارونی می‌تواند در کاهش باروری خودبه‌خود موثر باشد، قابل توجیه است. علاوه بر این، نشان داده شده است که اندومتریوماهای بزرگ می‌توانند منجر به بروز مشکل تکنیکی در زمینه برداشت اووسیت (EggCollection) به علت امکان سوراخ شدن، پاره شدن کیست و هم‌چنین عفونت و آلودگی کردند.14
     
    سنجش ذخایر تخمدانی قبل از اقدام به اعمال جراحی
    جهت سنجش ذخایر تخمدانی (OR) روش‌های متعددی در راستای ارزیابی توان بالقوه باروری قابل انجام است. این روش‌ها می‌توانند به انواع مارکرهای هورمونی، پارامترهای اولتراسوند و تست‌های دینامیک دسته‌بندی شوند. در اکثر مطالعات سطوح FSH، AMH و شمارش فولیکول‌های انترال (AFC) جهت سنجش OR مورد ارزیابی قرار می‌گیرند.15 این تست‌ها جهت ارزیابی مقدماتی افرادی که قرار است تحت IVF قرار گیرند نیز کافی هستند.16 به نظر می‌رسد استفاده از AMH جهت ارزیابی OR رو به افزایش و در مقابل کاربرد سنجش FSH جهت این منظور رو به کاهش باشد.13 سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های پره‌انترال و انترال کوچک، AMH تولید می‌کنند که علاوه بر این‌که نسبت به FSH اختصاصی تر می‌باشد، سطوح آن در مراحل مختلف سیکل قاعدگی تغییر نمی‌کند. هم‌چنین تحت تأثیر مصرف قرص‌های کنتراسپیتو خوراکی (OC) و آنالوگ‌های GnRH قرار نمی‌گیرد.13 در بررسی‌های انجام شده نشان داده شده است که میزان AMH در خانم‌هایی که مبتلا به اندومتریوز نیستند نسبت به افراد مبتلا به این بیماری بالاتر است. علاوه بر این، در موارد اندومتریوز دوطرفه سطوح AMH نسبت به موارد یک طرفه کم‌تر می‌باشد.17 هم‌چنین بیماران مبتلا به اندومتریوز که تحت جراحی قرار گرفته‌اند، نسبت به مواردی که جراحی نشده‌اند سطح AMH پایین‌تری داشته‌اند. لذا می‌توان گفت که با سنجش ذخایر تخمدانی قبل از انجام اعمال جراحی می‌توانیم افرادی را که ذخایر تخمدانی اندکی دارند شناسایی نموده و مورد مشاوره‌های مناسب در این زمینه قرار دهیم. ارزیابی سطح AMH قبل از اقدام به اعمال جراحی به تیم جراحی جهت انتخاب بهترین راهکار جراحی کمک می‌کند و چنانچه سنجش AMH به عنوان یک تست روتین قبل از انجام اعمال جراحی اندومتریومای تخمدانی صورت پذیرد، حتی ممکن است در تعدادی از موارد از اعمال جراحی صرف‌نظر نموده و سایر روش‌ها از جمله فریز تخمک یا جنین را پیشنهاد نمود.17 چرا که گاهی انجام سیستکتومی در این موارد ممکن است منجر به نارسایی تخمدان گردد، به خصوص در مواردی که سن بیمار بیش از 35 سال و تخمدان با ذخایر کم‌تری مواجه است. به این ترتیب می‌توان به طور خلاصه پیشنهاد کرد که سنجش OR قبل از اقدام به اعمال جراحی می‌تواند باعث افزایش شانس باروری زنان مبتلا به اندومتریوز گردد و این امر با انتخاب تکنیک مطلوب جراحی با توجه به شرایط هر بیمار و حتی در موارد کاهش بیش‌تر ذخایر تخمدانی، پرهیز از انجام اعمال جراحی خشن صورت می‌پذیرد.
    اقدام به IVF اورژانس قبل از انجام اعمال جراحی
    انجام IVF به صورت اورژانس می‌تواند در مواردی، قبل از اقدام به اعمال جراحی در نظر گرفته شود. از جمله در مواردی که عملکرد تخمدان بسیار کاهش یافته است و یا وقتی که باروری طبیعی ممکن نیست. کیست‌ها و اندومتریوماها به بافت عملکردی تخمدان آسیب زیادی وارد می‌کنند. آسیب‌های مذکور با انجام اعمال جراحی در این موارد ممکن است تشدید گردند و این امر می‌تواند منجر به کاهش زودرس تعداد فولیکول‌های انترال گردد. علاوه بر این انجام اعمال جراحی لاپاروسکوپی و یا لاپاراتومی جهت از بین بردن بیماری لگنی به عنوان درمان فوری و قطعی خانم‌های نابارور مبتلا به اندومتریوز محسوب نمی‌شود.11 هم‌چنین قابل ذکر است که اعمال جراحی می‌توانند منجر به کاهش بافت تخمدان و نیز افزایش ریسک عفونت در زمان برداشت اووسیت (Egg Collection) جهت ART گردند. با این وجود انجام جراحی در خانم‌هایی که ذخایر تخمدانی مطلوب، بیماری یک‌طرفه با رشد سریع و موارد شدید بیماری، هم‌چنین دردهای ناتوان کننده و اندومتریوماهای بزرگ دارند، پیشنهاد می‌گردد.11 در مواردی که ذخایر تخمدانی کاهش نیافته است، بررسی آنالیز مایع منی مورد توجه قرار می‌گیرد. در مواردی که آنالیز مایع منی و فاکتور لوله‌ای جهت باروری طبیعی، نامطلوب باشند نیز انجام ART اورژانس پیشنهاد می‌گردد.
    در سایر مواردی هم که توصیه به انجام اعمال جراحی می‌شود، چنان‌چه باروری به صورت خودبه‌خود طی 8-6 ماه پس از انجام جراحی، رخ ندهد، IVF اورژانس باید مدنظر قرار گیرد.
     
    استفاده از آگونیست‌های GnRH در بیماران مبتلا به اندومتریوز
    از آنجا که تثبیت، پایداری و رشد ضایعات اندومتریوز وابسته به استروژن است، درمان‌های هورمونی متعددی نیز در زمینه این بیماری مطرح شده‌اند.18
    متأسفانه اغلب این درمان‌ها مانند قرص‌های خوراکی جلوگیری از بارداری (OC) تنها در زمینه کاهش درد این بیماران موثر بوده و خود مانع باروری آن‌ها می‌گردند.3 با توجه به این‌که آگونیست‌های صناعی GnRH تمایل بیش‌تری جهت اتصال به گیرنده‌های GnRH دارند، با اتصال طولانی به رسپتورها باعث آزاد شدن گنادوتروپین‌های ذخیره شده در هیپوفیز شده، در نهایت منجر به Down regulation گیرنده‌های GnRH و ساپرس شدن ترشح گنادوتروپین‌ها و کاهش تولید هورمون‌های استروییدی تخمدان می‌گردند که این امر منجر به ایجاد محیط هورمونی نامطلوب جهت رشد و تداوم اندومتریوز می‌شود19 و چنان‌چه استفاده از این داروها بلافاصله قبل از IVF-ET در بیماران مبتلا به اندومتریوز صورت پذیرد، اثربخشی بهینه‌ای خواهد داشت. در مطالعه‌ای استفاده از GnRH اگونیست، سه ماه قبل از COH (تحریک کنترل شده تخمدان) در زنان نابارور زیر 40 سال که مبتلا به اندومتریوز بودند، منجر به افزایش میزان لانه‌گزینی و حاملگی به دنبال IVF-ET شده است.20 در مطالعه دیگری در موارد اندومتریوز StageIII-IV که تحت درمان با GnRH آگونیست به مدت شش ماه قرار گرفته بودند، افزایش میزان 30% در حاملگی به ازاء هر سیکل نسبت به مواردی که تنها تحت COH استاندارد قرار گرفته بودند، گزارش شد.21 هم‌چنین بررسی‌ها نشان داده‌اند که درمان با آنالوگ‌های GnRH می‌توانند سبب افزایش فعالیت Naturalkiller-cell و کاهش اثر امبریوتوکسیک مایع پریتونئال در زنان مبتلا به اندومتریوز گردند.20 این درمان هم‌چنین می‌تواند منجر به کاهش اندازه اندومتریوماهای تخمدانی گردد.22 با توجه به این‌که میزان آسیب پارانشیم تخمدان طی اعمال جراحی وابسته به اندازه کیست می‌باشد، لذا کاهش سایز کیست با استفاده از GnRH آگونیست قبل از اعمال جراحی می‌تواند در محدود کردن آسیب بافت تخمدانی نیز موثر باشد.23
    Cryopreservation در بیماران مبتلا به اندومتریوز
    با توجه به اینکه جراحی اندومتریوما می‌تواند منجر به کاهش ذخیره تخمدانی متعاقب نقصان بافت تخمدان و فولیکول‌ها شود، لذا زنان مبتلا به اندومتریوز که علی‌رغم کاهش OR تمایل به بارداری دارند، باید از نظر دریافت تخمک اهدایی یا Cryopreservation به عنوان روش‌هایی جهت حفظ باروری مورد مشاوره قرار گیرند.
    گرچه فریز جنین به عنوان روش استاندارد در این زمینه مطرح می‌شود ولی با cryopreservation می‌توان در زنانی که فاقد همسر هستند و یا دختران قبل از سن بلوغ، از فریز تخمک یا بافت تخمدان بهره برد.24 در دختران قبل از سن بلوغ فریز اووسیت‌های نابالغ تنها روش حفظ باروری است. ولی استفاده از ژرمینال وزیکول‌های پروفاز I سبب افزایش خطر سخت شدن زوناپلوسیدا (Hardening)، آنوپلوییدی‌های کروموزومی، کاریوتایپ‌های ابنرمال و اختلال عملکرد ارگان‌ها می‌شود.25 که جهت پیشگیری از سخت شدن زوناپلوسیدا، ICSI روش مناسب می‌باشد. به طور خلاصه می‌توان گفت به بیماران نابارور مبتلا به اندومتریوز که تحت IVF قرار می‌گیرند و دارای شریک جنسی می‌باشند، توصیه می‌شود جنین‌های باقیمانده را فریز نمایند و در بیماران دچار کاهش ذخایر تخمدانی که فاقد شریک جنسی هستند، بهتر است فریز اووسیت به روش انجماد شیشه‌ای (Vitrification) مدنظر قرار گیرد و بالاخره زنان بالغ مبتلا به اندومتریوز که قرار است تحت عمل جراحی قرار گیرند و بیماران مبتلا به کانسر تخمدان، کاندید فریز بافت تخمدان جهت حفظ باروری می‌باشند. البته مطالعات اختصاصی و کارآزمایی بالینی گسترده‌تری جهت درک بهتر مکانیسم‌های حفظ باروری با استفاده از Cryopreservation مورد نیاز است.
    حفظ روش زندگی سالم در بیماران نابارور مبتلا به اندومتریوز
    از آن‌جا که امروزه چاقی، مصرف الکل و سیگار رو به افزایش است، در این مبحث اشاره کوتاهی به آثار این مواد بر اندومتریوز و اصلاح شیوه زندگی جهت بهبود کیفیت باروری می‌گردد.
    با توجه به این که اندومتریوز یک بیماری وابسته به استروژن است، هر گونه تغییر در شیوه زندگی که سبب کاهش تولید استروژن گردد، می تواند از خطر پیشرفت این بیماری بکاهد.26 مطالعات متعددی نشان داده‌اند که میزان اندومتریوز در زنان قدبلند و لاغر از زنان چاق بیش‌تر است27 و این موضوع تا حدودی به این صورت توجیه می‌شود که منارک دختران چاق در سنین پایین‌تری رخ می‌دهد، لذا جریان رو به عقب خون قاعدگی (Retrograde flow) در آن‌ها کم‌تر است. هم‌چنین در این افراد میزان تولید استروژن در بافت چربی در اثر آنزیم آروماتاز بالاتر می‌باشد. علاوه بر این در زنان با 30BMI> سیکل‌های قاعدگی نامنظم و اکثرا فاقد تخمک‌گذاری است. و این امر نیز خود در کاهش ریسک اندومتریوز موثر است. با این وجود هم‌چنان اختلاف نظرهای بسیاری در مورد ارتباط وزن بدن و اندومتریوز وجود دارد. تصور می‌شود که فعالیت بدنی سبب کاهش خطر اندومتریوز شود. در زنانی که در سنین پایین‌تر و به طور منظم ورزش می کنند (که به صورت بیش از دو ساعت ورزش در هفته تعریف می‌شود) اندومتریوز شیوع کم‌تری دارد،28 دلیل این امر کاهش سطوح استروژن در اثر ورزش منظم می‌باشد. در بررسی‌های انجام شده ارتباط مستقیم بین مصرف گوشت قرمز و بروز اندومتریوز و ارتباط معکوس میان مصرف میوه و سبزیجات و میزان این بیماری یافت شده است.29 هم‌چنین افزایش خطر اندومتریوز با افزایش مصرف چربی‌های ترانس (Trans) بیان شده است و این در حالی است که مصرف اسیدهای چرب امگا- 3 خطر اندومتریوز را می‌کاهد. در زمینه مصرف سیگار و ارتباط آن با بروز اندومتریوز نظرات مختلفی مطرح شده است. در افراد سیگاری تا حدودی کمبود استروژن وجود دارد. از طرف دیگر آلاینده‌های محیطی از جمله دیوکسین‌ها (Dioxins) که خاصیت شبه هورمونی دارند در این افراد بالاتر است.30 هم‌چنین تعدادی از مطالعات مصرف کافئین و الکل را همراه با افزایش سطوح استروژن و در نتیجه خطر اندومتریوز عنوان کرده‌اند.31 و این در حالی است که مطالعه دیگری افزایش مصرف الکل را علی‌رغم افزایش سطح استروژن، با کاهش بروز اندومتریوز همراه دانسته است.27
    با این وجود اثرات سوء مصرف الکل و سیگار بر سلامت فرد فراتر از منافع بالقوه احتمالی آن‌ها در زمینه کاهش اندومتریوز و ناباروری ناشی از آن می باشد. در زمینه ارتباط اختلالات جنسی و اندومتریوز می‌توان گفت در بیمارانی که از دیس‌پارونی رنج می‌برند، میزان روابط جنسی کاهش می‌یابد و این امـر منجـری بـه بروز اختلالات جنسی بیش‌تر و در نهایت
    کاهش میزان باروری می‌گردد.32
    لذا با به کارگیری راهکارهای نوین در زمینه بهبود و اصلاح شیوه زندگی در بیماران مبتلا به اندومتریوز، می‌توان تا حد امکان در زمینه رفع مشکلات منجر به ناباروری در این بیماران تلاش نمود. آن‌چه بیان شد خلاصه‌ای از ارزیابی‌ها و گام‌های ابتدایی جهت به حداکثر رساندن و حفظ باروری در بیماران مبتلا به اندومتریوز بود و البته نکته قابل توجه درک این مطلب است که درمان بسته به شرایط هر بیمار می‌تواند متفاوت باشد.


     



    Abstract:
     
    Fertility preservation in endometriosis patients
    Tamimi M. MD*
    Introduction & Objective:Endometiosis is a benign disease defined by the presence of endometrial glands and stroma outside the uterus and is associated not only with pelvic pain but also infertility. Although endometriosis is a known cause of infertility in reproductive- age women, most treatment plans target pain caused by the disease, and may ignore patient’s will to conceive. This review assesses current studies on fertility preservation in endometriosis patients.
    Key Words: Endometriosis, fertility preservation, ovarian reserve (OR).
    *Resident of IVF fellowship, Taleghani Hospital, Infertility and Reproductive Health Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences.
     


     

    References:
     


    1.Luiz carvalko, et al. seven ways to preserve female fertility in patients with endometriosis. Expert Rev. Obstet. Gynecol. 7(3), 227-240 (2012)
    2.Clinical Gynecology endocrinology and infertility. Marc A. Fritz and Leon speroff 2011, volume II.
    3.Bulun SE. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 360(3), 268-279 (2009).
    4.Eskenazi B, Warner M, et al. validation study of nonsurgical diagnosis of endometriosis. Fertile steril. 76(5), 929-935 (2001).
    5.Barnhart N, Dunsmoor- SU R, et al. effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertile- steril 77(6), 1148-1155 (2002).
    6.Pados G, et al. Sonographic changes after laparoscopic cystectomy compared with three- stage management in patients with ovarian endometriomas. Hum. Reprod. 25(3), 672-677(2010).
    7.Hirokawa W, et al. the post- operative decline in serum AMH correlates with the bilaterality and severity of endometriosis. Hum reprod. 26(4), 904-910 (2011).
    8.Busacca M, et al. postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas. Am. J. Obstet. Gynecol 195(2), 421-425(2006).
    9.Benaglia L, et al. rate of sever ovarian damage following surgery for endometriomas. Hum. Reprod. 25(3), 678-682 (2010).
    10.    Donnez J, et al. Does ovarian surgery for endometriomas impair the ovarian response to gonadotropin? Fertile- steril. 76(4), 662-665 (2001).
    11.    de Ziegler D, Borghesc B, et al. endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 376(9742), 730-738 (2010).
    12.    Var T, Batioglu S, et al. The effect of laparoscopic ovarian cystectomy versus coagulation in bilateral endometriomas on ovarian reserve as determined by antral follicle count and ovarian volume. Fertile- steril 95(7), 2247-2250 (2011).
    13.    Iwase A, et al. serum anti- mulerian hormone level is a useful marker for evaluating the impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve. Fertile- steril. 94(7), 2846- 2849 (2010).
    14.    somigliana E, et al. shoud endometiomas be treated before IVF- ICSI cycles? Hum. Reprod. Update 12(1), 57-64 (2006).
    15.    Gleicher N, et al. defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reprod- Biol. Enocrinol. 9, 23 (2011).
    16.    Coccia ME, Rizzello F. Ovarian reserve. Ann. NY Acad. Sci. 1127, 27-30 (2008).
    17.    Hwu YM, et al. The impact of endometrioma and laparoscopic cystectomy on serum anti- mullerian hormone levels. Reprod Bil. Endocrinol. 9.80 (2011).
    18.    Ruhlan B, et al. innovations in condrvative endometriosis treatment: an updated review. Minerva Ginecol. 63(3), 247-259 (2011).
    19.    Olive DL. Gonadotropin- releasing hormone hormone agonists for endometriosis. N. Engl. J. Med. 359 (11, 1136- 1142) (2008).
    20.    Surrey ES, et al. effect of prolonged gondotropin- releasing hormone agonist therapy on outcome of IVF-ET in patients with endometriosis. Fertil- steril 78(4), 699- 704 (2002).
    21.    Dicker D, et al. the impact of long- term gonadotropin releasing hormone analogue treatment on preclinical abortions in patients with sever endometriosis undergoing IVF- ET. Fertil- steril. 57(3), 597- 600 (1992).
    22.    Seli E, Arici A. Endometriosis interaction of immune and endocrine system. Semin reprod. Med 21(2), 135-144 (2003).
    23.    Coccia ME, et al. ovarian surgery for bilateral endometriomas influence age at menopause. Hum Reprod. 26(11), 3000-3007 (2011).
    24.    Elizur SE, et al. cryopreservation of oocytes in a young woman with sever and symptomatic endometriosis. Fertile- steril. 91(1), 293. el-3 (2009).
    25.    Donnez J, et al. ovarian tissue cryopreservation and transplantation. Hum Reprod. Update 12(5), 519-535 (2006).
    26.    Vitonis AF, et al. A prospective study of baby size during childhood and early adulthood and the incidence of endometriosis. Hum Reprod 25(5), 1325-1334 (2010).
    27.    Missmer SA, et al. Jncidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric and life style factors. Am. J. Epidemiol. 160 (8), 784- 796 (2004).
    28.    Cramer DW et al. the relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking, and exercise. JAMA 255(14), 1904-1908 (1986).
    29.    Parazzini F, et al. selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod 19(8), 1755-1759 (2009).
    30.    Missmer SA et al. Aprospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk. Hum. Reprod 25(6), 1528-1535 (2010).
    31.    Cramer DW et al. The epidemiology of endometriosis- Ann. NY Acad. 955: 11-22, discussion 34-36, 396- 406 (2002).
    32.    Darai E et al. randomized trial of laparoscopically assisted versus opeu colorectal resection of endometriosis: morbidity, symptoms.