پیشگیری و درمان استئوپروز با استفاده از بایفسفونات‌ها

زمینه و هدف

استئوپروز به عنوان یک مسئله مهم تهدید کننده سلامتی برای خانم‌های یائسه بوده که آن‌ها را مستعد به شکستگی می‌نماید و این گونه شکستگی‌ها همراه با موربیدیتی و مورتالیتی بالایی می‌باشند. استئوپروز که شایع‌ترین بیماری استخوانی در انسان است عبارت است از یک بیماری اسکلتی که با کاهش قدرت استخوانی مشخص شده و افراد را در معرض ریسک شکستگی قرار می‌دهد. قدرت استخوانی وابسته به کیفیت‌های متعددی در استخوان است که از بین آن‌ها فقط Bone Mineral Density (BMD) به طور عمده قابل ارزیابی می‌باشد و سایر کیفیت‌های استخوانی (شامل سایز کریستال‌های هیدروکسی آپاتیت، همبستگی ترابکولاها،‌ میزان مینرالیزاسیون، تخریب‌های کوچک، ...) غیرقابل اندازه‌گیری می‌باشند. BMD که به صورت گرم در حجم مواد معدنی نشان داده می‌شود، محصول حداکثر توده استخوانی به دست آمده (در سن 30 سالگی) و میزان تحلیل آن می‌باشد و برای استاندارد کردن تست دانسیتومتری نتایج به صورت Z-score یا T-score بیان می‌شود. از T-score برای بیان BMD در خانم‌های یائسه استفاده می‌شود که با مقایسه BMD فرد با BMD یک فرد جوان نرمال هم‌جنس سنجیده می‌شود. از Z-score در خانم‌های پری‌منوپوز استفاده می‌شود که از مقایسه BMD فرد با BMD یک جمعیت رفرانس هم‌جنس، هم‌سن و هم‌نژاد سنجیده می شود. بر طبق تعریف WHO تشخیص استئوپروز زمانی است که T-score مساوی یا کم‌تر از 5/2- در ناحیه هیپ، گردن استخوان فمور یا فقرات کمری باشد. در صورت وجود عوامل مخدوش کننده اندازه‌گیری، از بررسی یک سوم دیستال استخوان رادیوس استفاده می‌شود و استئوپنی زمانی است که T-score بین 1- و 5/2- باشد. استئوپروز علاوه بر تشخیص از طریق دانستیومتری، صرف نظر از میزان T-score به صورت کلینیکی نیز تشخیص داده می‌شود. به عنوان مثال وجود شکستگی ناشی از شکنندگی استخوان در فرد تشخیص استئوپروز را مطرح می‌سازد. حداکثر توده استخوانی در خانم‌ها در دهه سوم زندگی به دست می‌آید و پدیده تحلیل استخوان از آن زمان‌ شروع شده و در زمان یائسگی تشدید شده به طوری که تا 80 سالگی بسیاری از خانم‌ها 30% از حداکثر توده استخوانی را از دست می‌دهند. استئوپروز اغلب علایم هشداردهنده‌ای ندارد و اکثر اوقات اولین علامت وجود بیماری شکستگی می‌باشد. استئوپروز به انواع اولیه و ثانویه طبقه‌بندی شده که نوع اولیه ناشی از تحلیل استخوانی که با افزایش سن پدید می‌آید، می‌باشد نوع ثانویه ناشی از بیماری‌ها مثل سوء جذب یا مصرف داروها مثل گلوکوکورتیکویید می‌باشد. هدف اولیه در برخورد با استئوپروز کاهش ریسک شکستگی است که از طریق کاهش یا توقف تحلیل استخوان و افزایش توده استخوان، افزایش قدرت استخوان کاهش عوامل منجر به افتادن فرد میسر می‌باشد. راهکارهای برخورد با استئوپروز شامل مداخلات پیشگیری کننده کلی و مداخلات دارویی می‌باشد.

 

پریوالانس

میزان استئوپروز با افزایش سن افزوده می‌شود. در یک بررسی 18-13% از خانم‌های سفیدپوست امریکایی بیش‌تر از 50 سال دچار استئوپروز بوده و 50-37% دیگر دچار استئوپنی می‌باشند.¹ شیوع استئوپروز از 4% در خانم‌های 50 ساله به میزان 59-52% در خانم‌های 80 سال یا بیش‌تر می‌رسد.² استئوپروز مسئول 90% از شکستگی‌های هیپ و فقرات در خانم‌های امریکایی 84-65 سال می‌باشد. در یک خانم‌ امریکایی 50 ساله ریسک شکستگی ناشی از استئوپروز در بقیه طول زندگی 40% می‌باشد که دو سوم این شکستگی‌ها در سنین بعد از 75 سال پیش می‌آید.

موربیدیتی و مورتالیتی

شکستگی لگنی که به طور متوسط در سنین 82 سالگی پیش می‌آید، از تمامی شکستگی‌های ناشی از استئوپروز عوارض خانمانسوز بیش‌تری داشته چرا که با صرف هزینه و از کار افتادگی و مورتالیتی بیش‌تری همراه است. شکستگی هیپ مورتالیتی فرد را در عرض یک‌سال آینده 25% افزایش داده و 50% از خانم‌ها به طور طولانی مدت قدرت تحرکشان را از دست می‌دهند. شکستگی‌های مهره‌ای نیز همراه با موربیدیتی زیاد می‌باشد به طوری که سبب ایجاد درد، کاهش قد و کیفوز شده و درد فقرات و دفرمیتی ناشی از آن سبب ایجاد محدودیت حرکتی می‌شود. به دنبال وجود شکستگی مهره‌ای ریسک شکستگی‌های مهره‌ای دیگر 5 تا 7بار افزوده شده، از طرفی شکستگی‌های ناشی از استئوپروز همراه با مشکلات روحی عدیده‌ای در فرد می‌باشد.

پاتوفیزیولوژی

بازسازی استخوانی ناشی از پدیده تحلیل و ایجاد استخوان می‌باشد که در فرد نرمال بین این دو پدیده تعادل وجود دارد. تحلیل استخوان زمانی پیش می‌آید که این تعادل به هم ریخته و کاهش توده استخوانی پیش بیاید. یائسگی همراه با افزایش تحلیل استخوان برای چندین سال اولیه بوده که این امر به علت کاهش استروژن که نقش مهارکننده تحلیل استخوان را داراست پیش می‌آید.

ریسک فاکتورهای بالینی

بین ریسک فاکتورهای استئوپروز که بر اساس BMD تعریف می‌شود و ریسک فاکتورهای شکستگی تمایز وجود دارد. ریسک فاکتورهای استئوپروز عبارتند از افزایش سن، ژنتیک، لاغری،‌ منوپوز، کاهش مصرف Ca، Vit D کاهش فعالیت فیزیکی، مصرف الکل و سیگار.

ریسک فاکتورهای شکستگی در جدول 1 نشان داده شده است که بر اساس وجود آن‌ها برای محاسبه Frax که ریسک شکستگی در 10 سال آینده را پیشگویی می‌نماید استفاده می‌شود.

ارزیابی اولیه

تمامی خانم‌های یائسه از لحاظ وجود ریسک فاکتورهای استئوپروز و شکستگی لازم است که مورد بررسی واقع شده که این بررسی شامل گرفتن تاریخچه، معاینه فیزیکی و تست‌های تشخیصی می‌باشد.

هدف از ارزیابی اولیه تعیین ریسک فاکتورها، تعیین علل ثانویه، بررسی ریسک فاکتورهای قابل تغییر و تشخیص افرادی است که نیاز به درمان دارویی دارند.

شرح و حال معاینه فیزیکی

در اثر افزایش سن خانم‌ها به طور نرمال 1 تا 5/1 اینچ (cm8/3-2) از قدشان کاسته می‌شود. زمانی که کاهش قد بیش‌تر از 5/1 اینچ (cm8/3) باشه نشانه وجود شکستگی مهره‌ای بوده و از آن‌جا که دو سوم شکستگی‌های مهره‌ای بدون علامت می‌باشد، با گرفتن عکس نیم‌رخ ستون فقرات و یا دیدن شکستگی در زمان تست BMD‌ شکستگی تشخیص داده می‌شود. در گرفتن شرح حال ریسک احتمال افتادن فرد نیز تعیین می‌شود که این ریسک فاکتورها عبارتند از وجود تاریخچه افتادن، کاهش سطح هوشیاری، ضعف عضلانی، عدم تعادل، آرتریت در اندام تحتانی، اختلال بینایی، نوروپاتی اندام تحتانی، مشکل در راه رفتن و ایستادن، مصرف داروهایی که تعادل فرد را به هم می‌زنند مثل خواب‌آورها، داروهای ضد فشارخون و ضد درد. در یک بررسی با وجود چهار ریسک فاکتور یا بیش‌تر از موارد فوق ریسک افتادن 80% افزوده می‌شود.³

 

اندازه‌گیری BMD

از تست BMD که از ناحیه هیپ، فقرات یا رادیوس به عمل می‌آید برای تشخیص استئوپروز بر اساس دانسیتومتری استفاده می‌شود.

اندیکاسیون‌های انجام تست BMD

بر اساس NAMS (انجمن منوپوز امریکای شمالی) BMD در این موارد اندازه‌گیری می‌شود:

-         تمامی خانم‌های بالای سن 65 سال

-         خانم‌های یائسه با وجود بیماری داخلی مسبب تحلیل استخوانی مثل مصرف استروئید، هیپرپاراتیروئیدی ...)

-         خانم‌های یائسه‌ای که شکستگی ناشی از شکنندگی استخوانی دارند.

-         خانم‌های یائسه با وجود ریسک فاکتورها که این ریسک فاکتورها عبارتند از

وجود شکستگی بعد از یائسگی، لاغری (وزن کم‌تر از 7/57 یا <BMI²kg/m21، تاریخچه وجود شکستگی لگن در والدین، کشیدن سیگار،‌ آرتریت روماتویید، مصرف الکل به میزان بیش‌تر از دو واحد در روز.

در حال حاضر اندازه‌گیری BMD بر اساس DXA تنها تکنولوژی مورد استفاده می‌باشد.

پی‌گیری افراد با تست BMD

خانم‌های یائسه که تحت درمان نیستند نیازی به تکرار تست در عرض 5-2 سال نداشته و میزان تحلیل استخوان 5/1-1% در سال می‌باشد.

در خانم‌هایی که تحت درمان دارویی می‌باشند نیازی به تکرار تست BMD در عرض یک تا دو سال بعد از درمان نیست که در این موارد ثابت ماندن یا افزایش BMD نشانه موفقیت درمان بوده در صورت کاهش BMD به دنبال سایر علل ثانویه استئوپروز یا عدم رعایت صحیح مصرف دارو بایستی بود. از اندازه‌گیری مارکرهای سوخت و ساز استخوان برای تشخیص استئوپروز استفاده نمی‌شود. سایر تست‌هایی که در افراد با استئوپروز به طور روتین اندازه‌گیری می‌شوند عبارتند از CBC، Ca، فسفات، کراتینین، TSH، آلکالن فسفاتاز، آلبومین، اندازه‌گیری 25 هیدروکسی Vit D و Ca ادراری 24 ساعته در تعیین افرادی که Vit D یا Ca کافی دریافت نمی‌نمایند کمک‌کننده است.

برخورد با استئوپروز

عوامل مرتبط با نحوه زندگی

در بعضی از افراد تغییر نحوه زندگی تنها راه پیشگیری از تحلیل استخوان و شکستگی می‌باشد و در بعضی از موارد کافی نبوده ولی کماکان به عنوان جزء مهمی از اقدامات همراه با درمان‌های دارویی محسوب می‌شود. در تمامی خانم‌های یائسه ترغیب به استفاده از رژیم غذایی متعادل، دریافت Ca و Vit D به میزان کافی، شرکت در فعالیت‌های ورزشی، امتناع از مصرف سیگار و الکل و ترتیب وضعیتی که پیشگیری از افتادن فرد بشود الزامی است.

 

کلسیم

در یک بررسی دیده شده که خانم‌های امریکایی بین سنین 59-40 و 60 سال بیش‌تر از طریق رژیم غذایی به میزان mg744 و mg660 کلسیم به ترتیب به طور روزانه دریافت می‌نمایند یا به عبارتی کلسیم دریافتی حدود mg500 از میزان توصیه شده کم‌تر است⁴ و بیش‌تر خانم‌ها به 600 تا mg900 کلسیم بیش‌تر در روز نیاز دارند که برای افزایش جذب Ca توصیه شده که Ca در دوزهای منقسم تجویز بشود. دریافت Ca به میزان mg1500 در روز ریسک سنگ کلیوی را افزایش نداده و حتی ممکن است در کاهش آن موثر باشد.⁵ مصرف کلسیم در افرادی که سنگ کلیوی کلسیمی دارند،‌ منع شده تا زمانی که تست‌های کلیوی به وضع نرمال باز گردد.

Vit D

National Osteoporosis Foundation (NOF) پیشنهاد کرده که خانم‌های یائسه بایستی u800 تا 1000 در روز Vit D دریافت نمایند. که گرچه Vit D در پوست ناشی از اشعه خورشید ایجاد می‌شود، استفاده از ضد آفتاب‌های با SPF بالاتر از 8 تولید Vit D را 5/97% کاهش داده و از آن‌جا که تنها منبع غذایی Vit D ماهی‌های چرب و لبنیات غنی شده می‌باشد، مصرف Vit D کمکی نیاز است.

ViT k

دریافت Vit K از طریق رژیم غذایی به میزان µg/d340 در روز می‌باشد که میزان توصیه شده آن µg90 در روز است. در حال حاضر شواهد قوی دال بر مصرف Vit K برای پیشگیری یا درمان استئوپروز وجود ندارد.

منیزیم

در خانم‌های 31 سال بیش‌تر میزان RDA برای منیزیم mg320 در روز است. میزان منیزیم دریافتی در خانم‌های 59-40 سال mg258 در روز و 60 سال بیش‌تر mg236 در روز است. در افرادی که دچار سوء تغذیه می‌باشند، کاهش منیزیم سبب هیپوکلسمی و مقاومت به Vit D می‌شود در حال حاضر اطلاعات موجود برای درمان یا پیشگیری استئوپروز با منیزیم غیرقابل نتیجه‌گیری می‌باشد.⁶ در خانم‌هایی که دچار دفع منیزیم می‌باشند مثل اسهال، استفراغ، مصرف دیورتیک، شیمی‌درمانی استفاده از منیزیم کمکی مناسب است.

پروتیین

دریافت پروتیین به میزان کافی برای سلامتی استخوان و عضله مفید است. قبلا تصور می‌شد که مصرف پروتیین زیاد سبب افزایش دفع کلیوی کلسیم شده و منجر به افزایش تولید اسید می‌شود که هر دو برای استخوان مضر است. در حال حاضر گفته می‌شود که در صورت دریافت Ca ناکافی این مسئله پیش می‌آید و به جای کاهش مصرف پروتیین توصیه شده که همراه با آن مصرف میوه و سبزیجات به علت اثرات قلیایی کننده آن‌ها افزوده شود.⁷

ایزوفلاون‌ها

در یک متاآنالیز مصرف ایزوفلاون‌ها اثری روی BMD نداشته است.⁸

 

ورزش

ورزش‌های متحمل‌کننده وزن بدن و افزایش دهنده قدرت روی رشد و نگه‌داری استخوان مفید بوده و ورزش‌های متحمل‌کننده وزن می‌تواند به سادگی راه رفتن تند یا دویدن آهسته باشد. به طور کلی داشتن فعالیت فیزیکی به علت افزایش قدرت عضلانی و حفظ تعادل و چابکی بدن دارای نقش عمده‌ای در کاهش افتادن می‌باشد. دیده شده که در خانم‌های 75 سال به بالا ورزش‌های افزایش دهنده قدرت یا تعادل ریسک افتادن را 75% کاهش می‌دهد.⁹

درمان‌های دارویی استئوپروز

طبق NAMS درمان دارویی استئوپروز در این موارد توصیه می‌شود:

-         تمامی‌ خانم‌های یائسه که سابقه شکستگی ناشی از استئوپروز در مهره یا لگن باشند

-         تمامی خانم‌هایی که BMD مطابقت با استئوپروز دارد. (Tscore مساوی یا کم‌تر از 5/2-)

-      تمامی خانم‌هایی که با T-score بین 1- و 5/2- که بر طبق Frax ریسک شکستگی در 10 سال آینده 20% است. (در ناحیه فقرات لگنی، شانه یا مچ است) یا حداقل 3% در ناحیه هیپ می‌باشد. در حال حاضر درمان‌های دارویی که برای استئوپروز وجود دارد عبارتند از بایفسفنات‌ها) SERM شامل Raloxifene، PTH، استروژن‌ها و کلسی‌تونین می‌باشد. از آن‌جا که بایفسفنات‌ها داروی انتخابی در درمان استئوپروز هستند در مقاله فعلی به استفاده و عوارض جانبی آن‌ها پرداخته می‌شود.

Biphosphonate

این دسته از داروها از طریق مهار فعالیت استئوکلاست‌ها و به دنبال آن کاهش تحلیل استخوانی عمل می‌نمایند و به جز استخوان اثر مفید دیگری روی سایر قسمت‌های بدن ندارند. قبل از شروع آن‌ها علل ثانویه تحلیل استخوانی بایستی رد شده و در افرادی که دارای سطح کلسیم خونی پایین می‌باشند نبایستی استفاده بشوند. از اندازه‌گیری کراتینین سرم برای تخمین GFR استفاده می‌شود و درمان فقط زمانی شروع می‌شود که GFR بالاتر از ml/min35-30 باشد. دیده شده که در خانم‌های با استئوپروز استفاده از بایفسفونات‌ها ریسک شکستگی مهره‌ای را 70-40% کاهش داده و ریسک شکستگی غیر مهره‌ای از جمله هیپ نصف این میزان کاهش می‌یابد.¹⁰

Alendronate

این دارو که به نام Fosamax معروف می‌باشد هم برای پیشگیری (mg/d5 یا mg/wk35) و هم برای درمان استئوپروز (mg/d10 یا mg/wk70) مصرف می‌شود. در سال‌های اول بعد از منوپوز استفاده از این دارو برای 6-2 سال با میزان mg/d5≤ سبب افزایش BMD در مهر‌ه‌ها و هیپ به میزان 4-1% نسبت به میزان پایه شده در حالی که BMD در گروه پلاسبو 4-2% در عرض این مدت کاسته شده است.¹¹ در افراد با استئوپروز درمان به میزان mg/d10 سبب افزایش BMD در فقرات به میزان 8/8% و سر استخوان فمور به میزان 9/5% بعد از سه سال نسبت به گروه پلاسبو شده است.

اثرات Alendronate در کاهش شکستگی در خانم‌های یائسه‌ی با استئوپروز دیده شده و اثرات آن مثل سایر biphosphonateها در خانم‌های بدون استئوپروز کم‌تر است.

Risedronate

این دارو نیز هم برای پیشگیری و هم برای درمان در خانم‌های یائسه استفاده می‌شود. دوز دارو به میزان mg/wk35 یا mg/d5 یا mg75 در دو روز متوالی در ماه یا mg/month150 می‌باشد. در یک RCT در خانم‌های در سنین اوایل یائسگی (91-40 سال) مصرف این دارو به میزان mg5 روزانه در دو سال اول سبب افزایش BMD به میزان 7/5% در فقرات کمری، 4/5% در هیپ نسبت به پلاسبو شده است.¹² در یک RCT در خانم‌های مسن‌تر متوسط (69-68 سن) بعد از سه سال استفاده از این دارو BMD 3/4% در فقرات و 8/2% در سر استخوان فمور نسبت به پلاسبو افزوده شده است.¹³

Ibandronate

به صورت mg/d5/2 یا mg/month150 یا به فرم IV به میزان mg3 هر سه ماه تجویز می‌شود. در یک بررسی مصرف روزانه این دارو به مدت سه سال شکستگی‌های مهره‌ای را به میزان 52% کاهش داده ولی روی شکستگی‌های غیر مهره‌ای اثری نداشته است.¹⁴

Zoledronic acid

این دارو به صورت تزریقی mg5 در عرض min15 سالیانه تجویز می‌شود. در یک مطالعه RCT در خانم‌های یائسه با استئوپروز ریسک شکستگی مهره‌ای 70%، هیپ 41% و شکستگی‌های غیر مهره‌ای 25% کاسته شده است.¹⁵

Etidronate

این دارو به صورت mg400 روزانه برای 14 روز هر سه ماه مصرف می‌شود. در ایالت متحده مصرف آن فقط در درمان بیماری پاژه مورد کاربرد داشته و برای درمان استئوپروز استفاده نمی‌شود.

 

عوارض جانبی

بایفسفونات‌ها خوراکی ممکن است سبب تحریک‌ مری شده و در خانم‌هایی که قادر به داشتن وضعیت ایستاده نیستند یا علایم قسمت فوقانی دستگاه گوارش داشته یا تأخیر خروج مواد از مری مثل وجود تنگی، آشالازی، اختلال حرکتی مری نبایستی مصرف بشوند. حدود یک سوم افرادی که اولین دوز وریدی یا ماهیانه خوراکی را دریافت می‌نمایند دچار علایم حاد شده که در تجویزهای بعدی به ندرت قابل برگشت می‌باشد (تب، میالژی، لنفوپنی، ...) ممکن است تحریک قرنیه پیش آید (بیش‌تر در موارد IV). تنها راه دفع از طریق ترشح کلیوی می‌باشد و در افرادی که کلیرانس کراتینین کم‌تر از ml/min35-30 می‌باشد، نبایستی مصرف شده با تزریق سریع مسمومیت کلیوی ممکن است پیش آید و یا فرد دچار هیپوکلسمی بشود که به فرم خفیف می‌باشد. از زمان استفاده گسترده از biphosphonate ها یک سری عوارض جانبی دیگر برایشان ذکر شده که ارتباط علت و معلولی واضحی در این زمینه وجود ندارد که به ذکر آن‌ها پرداخته می‌شود.

ONJ استئونکروز استخوان فک

اولین گزارش در مورد ارتباط استفاده از بایفسفونات‌ها و ONJ در سال 2003 بود که تمامی 36 مورد در خانم‌هایی که تحت درمان نوع وریدی و با دوز 10 برابر و با عوارض استخوانی بدخیمی بودند گزارش شد.¹⁷ ولی گزارشات بعدی در بیمارانی که با دوز کم‌تر و برای درمان استئوپروز تحت درمان بودند،¹⁸ بود. به هر حال بیش‌تر از 90% از موارد گزارش شده در بیماران دچار کانسر می‌باشد. این عارضه شامل نکروز استخوان در ناحیه فک بوده که تا 8-6 هفته دچار بهبود نمی‌شوند و غالبا به دنبال کشیدن دندان یا اعمال جراحی دندانی یا وجود اگزوستوزهای استخوانی پیش می‌آید. علایم آن عبارتند از درد، تورم، پارستزی، چرکی شدن، زخم،‌ وجود سینوس‌های داخل یا خارج دهانی و لق شدگی دندان‌ها. این عارضه ممکن است دردناک و پیش‌رونده باشد یا خیر.

بسیاری از ضایعات دچار ترمیم نشده یا به آهستگی صورت گیرد.

طبق مطالعات اپیدمیولوژیک انسیدانس آن در استرالیا، فلسطین اشغالی 1:10.000 در آلمان 1:250.000 در دنیا 1:160.000 مورد ذکر شده است. از مطالعات به دست آمده ارتباط علت و معلولی با استفاده از مصرف بایفسفونات‌ها به اثبات نرسیده ولی به نظر می‌آید که وجود داشته باشد. از طرفی شواهدی وجود دارد که برای درمان نکروز آواسکولر استخوان‌های بلند استفاده از بایفسفونات‌ها مفید است یا در افرادی که بیماری اطراف دندانی دارند، برای حفظ استخوان‌های فک موثر می‌باشد.

به هرحال توصیه شده که در افرادی که درمان را شروع می‌نماینـد یا تحـت درمـان می‌باشند بایستی اطلاع داد که در

Tabel-1: Risk factors for osteoporotic fracture

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

معرض ریسک اندک ONJ می‌باشند. ویزیت مرتب توسط دندان‌پزشک و حفظ بهداشت دهان و دندان حایز اهمیت است. از انجام اعمال جراحی دندانی تا جایی که میسر است خصوصا در افراد تحت درمان با نوع تزریقی و دارای کانسر بایستی امتناع بشود و در افرادی که درمان را شروع می‌نمایند توصیه شده که در صورت نیاز به اعمال جراحی ابتدا عمل جراحی انجام شده و تا بهبود کامل درمان شروع نشود. در صورت نیاز به عمل جراحی ممکن است که بیماران به طور انتخابی برای مدتی درمان را قطع نمایند که شواهد قطعی در این مورد وجود ندارد.

ریتم AF

مطالعاتی که در زمینه ارتباط ریتم AF با بایفوسفونات‌ها می‌باشد دارای نتایج ضد و نقیض بوده، در متاآنالیزی که از 4 مطالعه randomized صورت گرفته این طور نتیجه‌گیری شده که از استفاده از این داروها می‌تواند در ارتباط با AF ولی نه تمامی آن‌ها باشد.¹⁹ ولی استفاده از آن‌ها سبب افزایش سکته مغزی یا مورتالیتی کاردیوواسکولر نشده است و در نهایت مزایای استفاده از این داروها نسبت به ریسک اندک AF بیش‌تر می‌باشد.

کانسر مری

در عرض دو دهه اخیر 23 مورد کانسر مری به FDA گزارش شده²⁰ و 31 مورد دیگر توسط اروپا و ژاپن گزارش شده ولی در این بیماران از ریسک فاکتورهای کانسر مری ذکری به عمل نیامده و گروه کنترل وجود نداشته است. در دو مقاله بزرگ دیگر یکی در اروپا و یکی امریکا چنین ارتباطی یافت شده است.

در حال حاضر نیاز به مطالعات بیش‌تری در این زمینه وجود دارد.

دردهای عضلانی – اسکلتی

بین سال‌های 1995 و 2005، 117 مورد دردهای استخوانی عضلانی شدید در افرادی که تحت درمان با بایفوسفونات‌ها می‌باشد به FDA گزارش شده²¹ که از هر زمانی از شروع مصرف این داروها می‌تواند پیش آید. بعد از قطع دارو در بعضی از بیماران علایم بهبود یافته ولی در بیش‌تر بیماران بهبود علایم تدریجی یا ناکامل می‌باشد. در حال حاضر شواهد قطعی دال بر مصرف این داروها در این رابطه موجود نبوده و از طرفی در این گروه سنی دردهای عضلانی- استخوانی شکایت شایعی می‌باشد. به هر حال FDA توصیه کرده که در صورت وجود چنین علایمی به پزشک معالج در مورد قطع دارو بایستی اطلاع داده شود.

ایمنی کلیوی

در افرادی که کلیرانس کراتینین بالاتر از ml/min35-30 دارند، این داروها سبب عوارض سوء کلیوی نمی‌شوند. عوارض کلیوی در ارتباط با دوز دارو و میزان سرعت انفوزیون می‌باشد. طبق شواهد موجود در افرادی که دچار کاهش فونکسیون کلیوی به میزان متوسط می‌باشند استفاده از این داروها ایمن و موثر بود. در مورد افرادی که کلیرانس کراتینین کم‌تر از ml/min5 دارند اطلاعات کافی موجود نیست. عوارض اندک کلیوی را با هیدارته کردن بیمار و طولانی کردن مدت تزریق می‌توان کاهش داد.

 

شکستگی‌های آتیپیکال

گرچه که این داروها ریسک شکستگی ناشی از استئوپروز را کاهش می‌دهند، گزارشات اخیر ارتباط بین استفاده از این داروها و شکستگی‌های آتیپیکال را مطرح ساخته است که به نظر می‌آید این عارضه ناشی از توقف بیش از حد سوخت و ساز استخوان باشد که منجر به اختلال‌ در بازسازی آن می‌شود یا به علت تجمع تخریب‌های کوچک که منجر به شکنندگی استخوان می‌شود. در افرادی که طولانی مدت تحت درمان با بایفوسفونات‌ها بوده‌اند مواردی از شکستگی‌های ناحیه زیر تروکانتر استخوان فمور یا لگن گزارش شده است²² که قبل از وقوع شکستگی توأم با درد می‌باشند و اکثرا دو طرفه بوده. خصائص رادیوگرافیک اختصاصی آن‌ها عبارتند از هیپرتروفی کورتیکال، شکستگی از نوع عرضی، در ناحیه میانی کورتیکال نواحی سوزنی شکل دیده می‌شود. بیوپسی استخوان، فروکش کردن شدیـد سوخـت و سـاز استخـوان را نشان داده ولی در

Table- 2: Suggested duration of bisphosphonate treatment and drug holidays

Duration is based largely on personal opinion.

^a Longer holidays might be appropriate for patients treated with bisphosphonates that bind most strongly to bone (i.e. zoledronic acid,

alendronate), whereas shorter holidays might be considered for patients treated with compounds that bind less strongly (i.e. risedronate,

ibandronate).

 

تمامی بیماران این یافته مشاهده نشده است. از طرفی در یک مطالعه دانمارک نشان داده شد که نسبت شکستگی‌های کلاسیک به آتیپیکال هیپ در افراد تحت درمان با alendronate با افراد کنترل یکسان است و این طور نتیجه‌گیری شده که این گونه شکستگی‌ها بیش‌تر ناشی از استئوپروز است تا درمان با biphosphonateها²³ و به هر حال مطالعات بیش‌تری در این زمینه مورد نیاز است که روی مدت درمان اثرگزار خواهد بود.

 

استفاده طولانی‌مدت با بایفوسفونات‌ها

در مورد این که تا چه مدت درمان با بایفوسفونات‌ها ادامه یابد مطالعات زیادی صورت گرفته از آن‌جا که این داروها به میزان زیادی در استخوان تجمع می‌یابند بعد از قطع ‌آن‌ها آزادسازی این داروها طی ماه‌ها یا سال‌ها باقی‌مانده و اثرشان حفظ می‌شود که این برخلاف بیماری‌هایی مثل هیپرتانسیون یا هیپرلیپیدمی می‌باشد که با قطع دارو اثرشان ناپدید می‌شود.

به عنوان مثال دیده شد که alendronate زمانی که مدت 10 سال به میزان mg/d10 مصرف بشود بعد از قطع دارو طی ماه‌ها یا سال‌ها میزانی معادل یک چهارم دوز مصرفی (mg5/2 روزانه یا mg70 در ماه) از استخوان آزاد می‌شود.²⁴ برای استفاده از biphosphonateها پیشنهادی که شده طبق جدول 2 می‌باشد.

افرادی که ریسک شکستگی به میزان اندک است. نیازی به درمان دارویی ندارند.

افرادی که ریسک شکستگی به میزان خفیف وجود دارد. تحت درمان برای 5-3 سال واقع شده و سپس درمان قطع شده تعطیلات دارویی تا زمانی ادامه می‌یابد که BMD کاهش یافته یا فرد دچار شکستگی بشود هر کدام زودتر پیش آید.

افرادی که ریسک شکستگی به میزان متوسط دارند.

درمان برای 10-5 سال صورت گرفته برای 5-3 سال تعطیلات دارویی داده می‌شود یا تا زمانی که BMD کاهش یافته یا بیمار دچار شکستگی بشود هر کدام زودتر پیش آید.

افرادی که در معرض ریسک شکستگی بالا می‌باشند.

درمان برای 10 سال انجام شده تعطیلات دارویی برای 2-1 سال داده می‌شود تا BMD کاهش یافته یا فرد دچار شکستگی بشود هر کدام زودتر پیش آید. در طی مدت تعطیلات دارویی درمان با داروی غیر از بایفسفونات شروع می‌شود مثل (Raloxifene, teriparatide).

 

Abstract:

 

Prevention and treatment of osteoporosis with biphosphonates

Vahidi Sh. MD^*

Introduction & Objective: Osteoporosis is characterized by compromised bone strength, predisposing a person to an increased risk of fracture with high morbidity and mortality.

The primary goal of osteoporosis therapy is to prevent fracture. The evaluation of postmenopausal women is medical history, physical examination, and diagnostic tests. Major risk factors are advanced age, genetics, lifestyle factors, thinness and menopause status. Management focuses first on non- pharmacologic measures, such as balanced diet, adequate Ca, Vit D intake, exercise, smoking and alcohol cessation and fall prevention. If pharmacologic therapy is indicated options are biphosphonates, SERM, PTH, estrogens, calcitonin. Side effects of biphosphonates include esophageal irritation and acute phase response. Uncommon side effects include ONJ, musculoskeletal pain, and atypical fractures. We recommend a drug holiday after 5-10 years of treatment which is based on fracture risk.

Key Words: Osteoporosis, BMD, biphosphonates, fractures.

^*Fellowship of Gynecologic Oncology.

 

 

References:

 

1. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC JR, et al. prevalence of low femoral bone density in older U.S adults from NHANES III. J Bone Miner Res 1997;12:16-23.

2. Looker AC, Wahner HW, Dunn WL, et al. updated data on proximal femur bone mineral levels of us adults. Osteoporos Int 1998; 8:468-489.

3. Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF. Risk factors for falls among erderly persons living in the community. N Engl J Med 1988’ 319:1701-1707.

4. Ervin RB, Wang CY, Wright JD, et al. Dietary intake of selected minerals for the united states population: 1999-2000.Adv data 2004;341-:1-5.

5. Heaney RP. Calcium supplementation and incident kidney stone risk: a systematic review. J Am Coll Nutr 2008;27:519-527.

6. Nieves JW. Osteoporosis: the role of micronutrients. Am J Clin Nutr 2005;81:12325-12395.

7. Heany RP, Layman DK. Amount and type of protein influences bone health. Am J Clin Nutr 2008;87:15675-15705.

8. Liu J, Ho SC, Su YX, et al.effect of long-term intervention of soy isoflavones on bone mineral density in women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Bone 2009;44:948-953.

9. Robertson MC, Campbell AJ, Gardner MM, Devlin N. Preventing injuries in older people by preventing falls: a meta- analysis of individual level data. J Am Geriatr Soc 2002;50:905-911.

10.    Mcclung M. Biphosphonates. Endocrinol metab clin North Am 2003;32:253-271.

11.    McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, et al. alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis: double- blind randomized controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:253-261.

12.    Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, et al. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two year of follow-up J Clin Endocrinol Metab 1998;83:396-402.

13.    Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertabral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial JAMA 1999;282:1344-1352.

14.    Chesnut CH III, Skay A, Christiansen C, et al. effects of ibandronate administereal daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:1241-1249.

15.    Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. for the horizon pivotal fracture trial. Once- yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-1822.

16.    Max RE. Pamidronate (aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillo fac surg 61:1115-1117 (letter).

17.    Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TZ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of biphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-534.

18.    Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: biphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006;144:753-761.

19.    Loke YK, Jeevanatham V, Singh S. Biphosphonates and atrial fihrillation: systematic review and meta-analysis. Drug saf 2009;32:219-228.

20.    wysowski DK. Reports of esophazed cancer with oral biphosphonate use. N Engl J Med 2009;360:89-90 (letter).

21.    Wysowski D, Chang TJ. Alendronate and resedronate: reports of sever bone, joint, and muscle pain. Arch intern Med 2005;165:346-347.

22.    Schneide JP. Should biphosphonates be continued indefinitery? An unusual fracture in a healthy women on long- term alendronate geriatrics 2006;61:31-33.

23.    Abrahamsem B, Eiken P, Eastell R. Subtrochan teric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register- based national cohort study. J Bone Miner Res 2009;24:1095-1102.

24.    Rodan G, Reszka A, Golub E, Rizzoli R. Bone safety of long- term iphosphonate treatment. Curr Meol Res Opin 2004;20:1291-1300.