مقالات

هیپراندروژنیسم در زنان شامل تومورهای تولید کننده اندروژن تخمدان

دکتر شیوا وحیدی  ۱۳۹۱/۰۵/۰۳
  فایلهای مرتبط
زمینه و هدف: شایع‌ترین اختلال اندوکرین در خانم‌های سنین باروری هیپراندروژنی می‌باشد که به صورت هیرسیوتیسم، آکنه، آلوپسی اندروژنیک خود را نشان می‌دهد. علامت اصلی هیپراندروژنیسم، هیرسوتیسم است که در بیش‌تر از 95% از موارد علت آن PCOS یا هیرسوتیسم ایدیوپاتیک می‌باشد و در کم‌تر از 5% از موارد سایر علل از قبیل CAH تومورهای تولید‌کننده اندروژن تخمدان یا آدرنال، سندرم کوشینگ، هیپرپرولاکتینی و مصرف داروها و هیپرتریکوزیس مطرح می‌شود. در صورت وجود خصایص آتیپیکال PCOS از قبیل بروز علایم خارج از حیطه سنی 25-15 سال، پیش‌رفت سریع علایم، بروز علایم مردانگی، میزان تستوسترون بیش‌تر از دو برابر نرمال شک به سایر تشخیص‌ها مطرح شده و لازم است که بررسی‌های تکمیلی بیش‌تری برای رسیدن تشخیص انجام بشود

معرفی Case


موردی که مطرح می‌شود خانم 33 ساله‌ای است که با تاریخچه آمنوره پنج ساله به کلینیک غدد مراجعه نموده. بیمار فوق پنج سال قبل تحت آمبولیزاسیون فیبروم رحمی به علت منوراژی واقع شده است. از دو سال پیش دچار علایم مردانگی به طور پیش‌رونده شده (هیپرتروفی عضلانی، کلفتی صدا، بزرگی کلیتوریس)، آکنه و هیرستوتیسم. Score هیرسوتیسم بر اساس ferriman- Gallwey، 9 می‌باشد. وزن بیماری kg4/61 است. 2kg/m8/22BMI=. در ارزیابی بیوشیمی میزان تستوسترون آزاد سرمی pmol/l640> که نرمال آن pmol/l45< است و تستوسترون توتال nmol/l42 که نرمال آن nmol/l4/3< می‌باشد. میزان اندوسترون دیون و OHP17 بالای حد نرمال است. گنادوتروپین‌ها ساپرس شده. پرولاکتین SHBG و DHEAS در حد نرمال است.

گرچه که بیمار دارای فعالیت ورزشی شدید می‌باشد ولی استفاده از داروهای افزاینده اندروژن از قبیل استروییدهای آنالوبیک را انکار می‌نماید. در اولین اولتراسونوگرافی، مورفولوژی تخمدان‌ها نرمال بوده بعد از یک ماه دومین سونوگرافی هاله بدون اکوی محیطی اطراف یک ناحیه اکوژنیک مرکزی دوطرفه تخمدانی را مطرح نموده ولی این بار حجم تخمدان‌ها با یکدیگر متفاوت گزارش شده است. در MRI شکم و لگن غدد آدرنال نرمال بوده در ناحیه مدولای تخمدان چپ یک ناحیه متراکم هتروژن گزارش شده است. با توجه به یافته‌های رادیولوژیکال مشکوک برای اجتناب از کاتتریزاسیون از F-FDG-PET18 استفاده شده که نشان دهنده افزایش برداشت در تخمدان چپ بوده که نمایانگر این است که منشأ تولید اندروژن اضافی از تخمدان چپ می‌باشد. بیمار تحت لاپاراتومی تجسسی واقع شده که بزرگی تخمدان چپ همراه با سفتی این ناحیه و آتروفی در تخمدان مقابل داشته. بیمار تحت سالپنگوافورکتومی یک طرفه واقع شده که پاسخ پاتولوژی تومور Leydig- cell بوده است. در نمای بزرگ بینی یک تومور ندولر به ابعاد cm3cm´5/3 در ناحیه ناف تخمدان چپ وجود داشته. سه روز بعد از عمل جراحی اندروژن‌ها، گنادوتروپین‌ها به میزان نرمال بازگشته و دو ماه بعد از عمل سیکل‌های پریود بیمار منظم شده در حاضر که 18 ماه از عمل بیمار می‌گذرد هیچ‌گونه علایمی از عود کلینیکی یا بیوشیمی وجود ندارد و در حال حاضر باردار می‌باشد.

بررسی هیپراندروژنی

اکثر افرادی که با هیپراندروژنی مراجعه می‌نمایند، دارای PCOS می‌باشند1 ولی سایر تشخیص‌های افتراقی را بایستی مدنظر داشت و مهم‌ترین هدف ارزیابی هیپراندروژنی تشخیص خانم‌هایی است که با پاتولوژی‌های مخاطره‌آمیز حیات مواجه می‌باشند.2 از عللی که برای افزایش اندروژن وجود دارد می‌توان تومورهای تخمدان، آدرنال را نام برد. سایر تشخیص‌ها عبارتند از هیپرپلازی مادرزادی آدرنال غیرکلاسیک (NCAH)، هیپراندروژنی ایدیوپاتیک، کوشینگ، آکرومگالی، هیپرپرولاکتینمی و بالاخره مصرف داروها.

گرفتن تاریخچه و معاینه فیزیکی دقیق برای ارزیابی هیپراندروژنی بسیار کمک‌کننده است. در تاریخچه وضع سیکل‌های قاعدگی، شروع و پیش‌رفت هیرسوتیسم، آکنه، علایم مردانگی، مصرف داروها مورد سوال واقع می‌شود. در PCOS و NCAH بروز علایم و نشانه‌ها با سیر آهسته‌تری بوده و در طی سال‌ها یا ده‌ها سال طول می‌کشد. در حالی‌که درتومورهای تخمدان با علایم مردانگی (VOT) بروز علایم سریع‌تر بوده و طی ماه‌ها علایم بروز می‌نماید. در معاینه فیزیکی وجود سایر اختلالات از قبیل گالاکتوره، علایم مردانگی میزان چربی و پخش چربی در بدن و علایم کوشینگویید مورد بررسی واقع می‌شود.

 

تست‌های آزمایشگاهی

اقدام بعدی انجام آزمایشات هورمونی می‌باشد که در فاز فولیکولر انجام می‌شود که عبارتند از اندازه‌گیری پرولاکتین، تست‌های فونکسیون تیروییدی، tertosterone توتال، SHBG، اندروژن آزاد، 17-OHP. میزان تستوسترون بالا شک به تومور را مطرح می‌سازد و حد بالایی که برای تستوسترون توتال در نظر گرفته شده، nmol/l7> می‌باشد3 ولی 20% از بیماران با VOT دارای تستوسترون توتال کم‌تر از این حد می‌باشد.4 از طرفی اندازه‌گیری تستوسترون دارای ضعف تشخیصی در آزمایشگاه می‌باشد و اندازه‌گیری این هورمون به تنهایی می‌تواند گمراه کننده باشد. در صورتی‌که فرد علی‌رغم دریافت درمان دچار پیش‌رفت کلینیکی و بیوشیمی هیپراندروژنی بشود شک به تومور برانگیخته شده که در این‌گونه موارد از تست دگزامتازون با دوز اندک برای 48 ساعت استفاده می‌شود و در صورتی که تستوسترون بیش‌تر از 40% ساپرس نشود با حساسیت 100% و اختصاصی بودن 88% تومورهای اندروژن تخمدان را مطرح می‌سازد و دیگر این که اگر علایم هیپراندروژنی به طور سریع خصوصا در افراد یائسه پیش آید یا علایم مردانگی شدید باشد شک به وجود تومور را مطرح می‌سازد.5 از سایر تست‌ها اندازه‌گیری DHEAS است. 95% از DHEAS تولید شده از غده آدرنال می‌باشد. زمانی‌که DHEAS بیش‌تر از µmol/l6/15 باشد نشانه تومور آدرنال تولید کننده اندروژن می‌باشد ولی تومورهای آدرنال با میزان نرمال DHEAS نیز می‌توانند همراه باشند و از طرفی میزان بالای DHEAS را در موارد تومورهای تخمدان Sertoli- leydig و lipoid و در موارد PCOS نیز می‌توان یافت ولی افرادی که دارای کارسینوم آدرنال باشند دارای توده بزرگ شکمی بوده و به این ترتیب از VOT قابل افتراق می‌باشند. 17-OHP در صورتی که بالاتر از ng/ml2 باشد نشانه کاهش 21-Hyroxylase می‌باشد و از تست تحریک با ACTH نیز در این مورد می‌توان به کار برد که بعد از تجویز µg250 ACTH سینتیک یک ساعت بعد از تزریق OHP17 بیش‌تر از ng/ml10 باشد این تشخیص را مطرح می‌سازد.7

تصویربرداری در هیپراندروژنی

در ارزیابی هیپراندروژنی انجام اولتراسونوگرافی و در صورت لزوم MRI جهت تعیین مکان تولید اندروژن کمک‌کننده است. تعیین دقیق مکان تولید کننده اندروژن در تصمیم‌گیری روش درمان و برای اجتناب از موربیدیتی ناشی از درمان از قبیل ایجاد نازایی و هیپوگنادئیسم خصوصا از افراد جوان حایز اهمیت می‌باشد.

TVUS با توجه به هزینه اندک و قابل دسترس بودن و حساسیت بالایی که داراست اولین روش رادیولوژی برای تعیین مکان تومورهای اندروژنی می‌باشد. با توجه به افزایش واسکولاریتی تومور، داپلر رنگی نیز کمک‌کننده است ولی TVUS وابسته به فرد انجام دهنده بوده و بین افراد متفاوت اتفاق نظر تشخیص وجود ندارد چنانچه در بیمار فوق نیز بین گزارش اول و دوم سونوگرافی تفاوت وجود دارد. MRI برای تشخیص تومورهای توپر کوچک تخمدان کمک‌کننده است ولی یافته‌های VOT غیراختصاصی بوده و خصایص رادیولوژیکال آن بسیار متنوع است.8 با این وجود TVUS و MRI در اکثریت موارد برای تشخیص VOT روش‌های موفقی بوده و اگر نتایج آن‌ها باز هم قطعی نباشد از کاتتریزاسیون دو طرفه ورید تخمدان استفاده می‌شود که با توجه به این‌که این روش فقط در بعضی از مراکز تخصصی انجام می‌شود و دارای عوارضی از قبیل ترومبوز یا خون‌ریزی می‌باشد،9 از FDG-PET استفاده می‌شود که این وسیله می‌تواند خصایص بیوشیمیایی سلول‌های تومورال بدخیم را نشان بدهد چراکه میزان گلیکولز این سلول‌ها بالا است. چنانچه در بیمار فوق نیز انجام PET به تشخیص کمک نمود.10 در PCOS برای تشخیص تخمدان‌های پلی‌کیستیک در فاز فولیکولر وجود 12 یا بیش‌تر فولیکول به اندازه‌های mm9-2 یا افزایش حجم تخمدان به میزان بیش‌تر از ml10 برای تشخیص کافی است ولی وجود تخمدان‌های پلی‌کیستیک را در 25% از خانم‌های جوان می‌توان یافت11 و این یافته اختصاصی نبوده و در سایر موارد هیپراندروژنی مثل CAH نیز دیده می‌شود. از آن‌جا که دو تشخیص افتراقی مهم هیپراندروژنی شامل PCOS و تومورهای تولید کننده علایم مردانگی تخمدان می‌باشد به ذکر آن‌ها پرداخته می‌شود.

PCOS

PCOS شایع‌ترین اختلال اندوکرینی در خانم‌های سنین باروری بوده و افرادی که دچار هیرسوتیسم می‌باشند در بیش‌تر از 95% موارد دارای PCOS یا هیرسوتیسم ایدیوپاتیک می‌باشند. بیمارانی که با علایم آتیپیکال PCOS مراجعه می‌نمایند نیاز به بررسی دقیق‌تر دارند که عبارتند از زمانی‌که سن بروز علایم خارج از حیطه سنی 15 تا 25 سالگی باشد. سیر علایم سریع باشد، وجود علایم مردانگی، میزان توتال تستسترون دو برابر نرمال و تستسترون آزاد چهار برابر نرمال باشد.

پریوالانس PCOS قبلا 8-4% و بر اساس کرایتریای جدید12 Rotterdam پریوالانس 18% در خانم‌ها برایش ذکر شده است.13 از لحاظ ایتولوژی عدم تعادل هورمونی ایجاد شده ناشی از افزایش اندروژن یا انسولین می‌باشد و مسایل ژنتیک و محیطی نیز روی آن موثر است. هیپراندروژنی در 80-60% و مقاومت به انسولین در 60 تا 80% از موارد PCOS مشاهده می‌شود. چاقی به تنهایی یا با تشدید PCOS سبب افزایش هیپراندروژنی و مقاومت به انسولین می‌شود.

تشخیص PCOS

کرایتریای تشخیص PCOS اولین بار توسط NIH در سال 1990 گذاشته شد که شامل اولیگومنوره آمنوره و علایم کلینیکی یا بیوشیمی هیپراندروژنی بود. در سال 2003 طبق کرایتریای Rotterdam یا ESHRE/ASRM تشخیص PCOS بر اساس وجود دو یا بیش‌تر از موارد فوق می‌باشد که عبارتند از: عدم تخمک‌گذاری مزمن، علایم کلینیکی یا بیوشیمی هیپراندروژنی و وجود تخمدان‌های پلی‌کیستیک.14 در سال 2006 انجمن Androgen excess PCOS تغییر مختصری در کرایتریای تشخیص داده به طوری که علامت اصلی را هیپراندروژنی تلقی نموده است. در حال حاضر کرایتریای مورد

توافق Rotterdam می‌باشد.

 

تابلوی کلینیکی PCOS

بر اساس کرایتریای Rotherdam افراد با PCOS با طیف وسیعی از علایم و نشانه‌ها می‌توانند باشند، که شامل تظاهرات باروری از قبیل هیرسوتیسم، نازایی، عوارض بارداری و تظاهرات متابولیک شامل مقاومت به انسولین، عدم تحمل گلوکز (IGT)، دیابت تیپ 2 (DM2) و عوارض قلبی- عروقی و عوارض روحی شامل کاهش کیفیت زندگی و اعتماد به نفس، بروز دپرسیون و اضطراب می‌باشد.

 

تومورهای ایجاد کننده علایم مردانگی= VOT

VOT 2/0% از علل هیپراندروژنی و کم‌تر از 1% از تومورهای تخمدان را شامل می‌شود. بیماران به طور تیپیک با آمنوره و علایم پیش‌رونده مردانگی با یا بدون اثرات ناشی از توده مراجعه می‌نمایند. تومورهای تخمدان متعددی می‌توانند تولید علایم مردانگی نمایند که مهم‌ترین آن‌ها Sertoli- leydig cell و تومور leydig cell می‌باشد که از تومورهای Sex cord stromal می‌باشند (جدول 1). تومورهای setoli- ley-dig 5/0% از نئوپلاسم‌های تخمدان را شامل می‌شوند. یک سوم آن‌ها همراه با تولید اندروژن می‌باشند. بیش‌تر در دهه دوم و سوم زندگی دیده می‌شوند (با سن متوسط 25 سال) و اکثرا با توده آدنکس بزرگ مراجعه می‌نمایند البته می‌توانند به فرم نهفته نیز باشند.15 90% در مرحله I می‌باشند و اکثرا با بدخیمی اندک همراه می‌باشنـد. درجـه بدخیمـی وابستـه به دیفرانسیاسیون

 

جدول- 1: تومورهای تولید‌کننده آندروژن تخمدان

Sex cord- stromal tumors

- Setoli stromal tumor

Sertoli- leydig cell tumor

- Steroid cell tumor

- Leydig cell tumor

- Stromal luteoma

- Steroid cell tumor not otherwise specified

- Granulosa stromal tumors

- Sclerosing stromal tumor

Gynandroblastoma

Gonadoblastoma

Ovarian carcinoid

Surface epithelial tumors

- Brenner tumor

Metastatic tumor

Permission obtained from wiley- Blackwell taylor, N.J. and Moore, N.R. table 52.2 ovarian causes of hyperandrogenism. In clinical endocrine oncology, (eds Hay, I.D. & Wass, J.A.H) 396-403 (Wiley- Blackwell, Malden, 200).

تومور بوده و فقط در 20% از موارد از نظر کلینیکی بدخیم می‌باشند. Leydig cell تومورها کم‌تر شایع بوده و 1/0% از نئوپلاسم‌های تخمدان را شامل می‌شوند 75% همراه با تولید اندروژن می‌باشند و اکثرا تومورهای با حجم کوچک می‌باشند و بیش‌تر در سنین بعد از یائسگی با سن متوسط 58 سال پیش می‌آیند.16 از آن‌جا که 90% از این تومورها یک طرفه و محدود به تخمدان می‌باشند در خانم‌هایی که تمایل به حفظ باروری داشته یا برای اجتناب از HRT می‌توان از درمان حفظ باروری شامل سالپنگواوفورکتومی یک طرفه که همراه با مرحله‌بندی می‌باشد به کار برد ولی در خانم‌های یائسه یا موارد پیش‌رفته بیماری یا درگیری دو طرفه تخمدان‌ها از TAH+BSO و مرحله‌بندی تومور استفاده می‌شود.17 در stage I نیازی به ادجوانت‌تراپی نیست به جز موارد با دیفراسیاسون poor و یا وجود المان‌های هترولوگ و در سایر stage های بالاتر از I نیاز به ادجوانت‌تراپی می‌باشد. درمان طبی شامل استفاده از آنالوگ‌های GnRH در بیمارانی که دارای ریسک عمل بالایی می‌باشد کاربرد داشته ولی با این روش میزان بدخیمی تومور را نمی‌توان ارزیابی نمود.18


 



Abstract:

 

Investigation of hyperandrogenamia including androgen- secreting ovarian tumors

Vahidi Sh. MD*

Introduction & Objective: Hyperandrogenism is the most common endocrinopathy among women of the reproductive age and refers to classical androgen- dependent signs such as hirsutism, acne and androgenic alopecia. Hirsutism is the main symptom. PCOS and closely related disorders, such as idiopathic hirsutism will be the diagnosis in >95% of patient presenting with hyperandrogenism and <5% have other causes including congenital adrenal hyperplasia (CAH), androgen secreting tumor of an ovary or an adrenal gland, cushing’s syndrome, hyperprolactinemia, drugs and hyperthecosis. The presence of features atypical of PCOS should prompt more extensive evaluation than that usually undertaken. Features atypical of PCOS include the onset of symptoms outside the decade of 15-25 years, rapid progression of symptoms, the development of virilization and a serum testosterone concentration in excess of twice the upper limit of the reference range.

Key Words: Hyperandrogenism, PCOS, virilizing ovarian tumors.

*Obstetrician and Gynecologist, Fellowship of Gynecology Oncology.

 


 


References:

 


1. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 453- 62.

2. Carmina E, Rosato F, Janni A, et al Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2-6.

3. Medrum, D.R. & Abraham, G.E. Peripheral and ovarian venous concentrations of various steroid hormones in virilizhs ovarian tumors. Obstet Gynecol 1979; 53: 36-43.

4. Surrey, E.S, de Ziegler, D. Gambone, J.C. et al. Perative localization of androgen- secreting tumors: clinical, and crhologic, and radiological evaluation of term patients Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 133-1322.

5. Kaltoas GA, Isidori AM, Kola BP, et al. the value of low- dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2634-43.

6. Pugcat, M. Mirakiam, I. Sutrieux- berger, N. et al. Androgen excess disorders in women (Lippincott- raven, Philadelphia, 1997; 555-568.

7. Young J, Tardy V, dela perriere AB, et al. petection and management of late- onset 21- hydroxyl lose deficiency in women with hyperandrogenism. Ann endocrinol 2010; 71: 8-14.

8. Taylor N.J. & Moore, N.R. clinical endocrine oncology (wiley- Blackwell, malden 2008).

9. Levens, E.D. whitcomb, B.W. Csokmay, J.M.& Nieman, L.K. selective enous sampling for androgen- producing ovarian pathology. Cin endocrinol. (OXF) 2009; 70: 606-614.

10.    Mattson, C. Stomhope, C.R. Som, S. et al. Image in andocrinology: testosterone- secreting ovarian tumor localized with fluorine- 18) – 2deoxyqlucose position emission tomography. J. Clin Endocrinal. Metab 2006; 91: 738-739.

11.    Polson DW. Adams J, Wads Worth J Franks S. Polycystic ovaries a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: 870-872.

12.    Asuncion M, Calvo RM, San Milan JL, et al. A prospective study of the prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected causcasian women from spain. J Clin Endocrino/ Metab 2000; 85: 2734-2438.

13.    March WA, Moore VM, Willson KJ, et al. the prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Tium reprod 2010; 25: 544-551.

14.    Rotterdam ESHRE/ ASRM- Sponsored PCOS consensus workshop Group: revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long- term health riskes related to polycycstic ovary syndrome society. Fertil Steril 2004; 81: 19-25.

15.    Young, R.H. Dudley A.G. Gcully R.E. Granulosa cell, sertoli- leydis cell, and unclassified sex cord- stromal tumors associated with pregnancy: a clinicopathological analysis of 36 cases. Gynecol Oncol 1984; 18: 181-205.

16.    Paraskevas, M. Scully R.E. Hilus cell tumor of the ovary A clinicopathological analysis of 12 reinke crystal- positive and nine crystal- negative cases. Int J Gynecol pathol. 1989; 8:299-310.

17.    Colombo N, Prma G, Zanagnolo V, et al. management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol 2007; 20: 2944-2950.

18.    Pascale M. M. et al. androsen suppressive effect of GnRH agonist in ovarian hyperthecosis and viritlizing tumors. Clin Endocrinol (oxf) 1994; 41: 571-576.


 


 

 

 

 

 

 


برای نظر دادن ابتدا باید به سیستم وارد شوید. برای ورود به سیستم اینجا کلیک کنید.