English
 
شنبه، ۱ شهریور ۱۳۹۳, ۱۱:۵۸
به انجمن متخصصین زنان و مامایی ایران خوش آمدید. / ثبت نام کنید / ورود

مقالات

  • تحریک تخمک‌گذاری: کلومیفن سیترات یا لتروزول
  • دکتر زهرا حیدر   ۱۳۹۱/۰۵/۰۳
     فایلهای مرتبط
  • زمینه و هدف: اختلالات تخمک‌گذاری مسئول 40% موارد نازایی با علت female بوده و سازمان جهانی بهداشت این اختلالات را به سه گروه عمده تقسیم می‌نماید شایع‌ترین فرم گروه WHO II بوده که بیماران PCOS را شامل می‌شود. شایع‌ترین، ارزان‌ترین و در دسترس‌ترین داروهای محرک تخمک‌گذاری کلومیفن و لتروزول می‌باشد. آن‌چه که باید قبل از شروع درمان مورد توجه قرار گیرد. بررسی semen analysis، باز بودن حداقل یک لوله در HSG و نرمال بودن PRL, TSH در بیماری است که کاندید استفاده از این داروها می‌شود. علاوه بر این پزشک باید به طور کامل از مکانیزم اثر، مقدار موثر، عوارض جانبی و طول دوره درمان با این داروها آگاهی داشته باشد.
  • زمینه و هدف


    در تقسیم‌بندی دلایل نازایی، عامل مربوط به فاکتور اولاسیون 40% موارد را شامل می‌شود. سازمان جهانی بهداشت اختلالات تخمک‌گذاری را به سه دسته تقسیم می‌نماید در کلاس I سطوح پایین LH, FSH (هیپوگونادوتروپیک هیپوگنادیزم). در گروه II سطوح نرمال گونادوتروپ‌ها و در گروه سه سطوح بالای این هورمون‌ها را داریم شایع‌ترین بیماری در گروه II سندرم تخمدان پلی‌کیستیک PCO بوده و شایع‌ترین داروهایی که در درمان گروه II اختلالات تخمک‌گذاری کاربرد دارند کلومیفن سیترات و لتروزول می‌باشند.2و1

    تحریک تخمک‌گذاری درمان اصلی برای اختلالات تخمک‌گذاری بوده، در موارد نازایی بدون توجیه، اختلال فاکتور مردانه ضعیف، اختلال Coitus و آندومتریوز ضعیف تحریک تخمک‌گذاری به همراه Intra Uterine Insemination (IUI) درمانی موثر بوده تعداد اووسیت‌ها و نیز تعداد اسپرم‌های متحرک را افزایش داده و فاکتور سرویکال را نیز برطرف می‌کند.3

    کلومیفن سیترات دارویی است که در فرم قرص mg50 در دسترس بوده به دلیل مصرف خوراکی، دسترسی آسان و قیمت ارزان و عوارض جانبی کم برای بیش‌تر از چهاردهه اولین انتخاب دارویی در درمان اختلالات تخمک‌گذاری می‌باشد. این دارو یک ترکیب غیر استروییدی با ساختمانی مشابه استروژن می‌باشد که با مهار رسپتورهای استروژن در هیپوتالاموس باعث تحریک ترشح FSH می‌شود علاوه بر آن آثار آنتی‌استروژنی آن روی آندومتر و آندوسرویکس نیز رخ می‌دهد که منجر به نازک شدن آندومتر و بروز نقص فاز لوتئال می‌شود به دلیل همین آثار مختلف احتمال بروز اولاسیون در مصرف کلومیفن 80-70% ولی میزان بارداری 40-30% می‌باشد. احتمال بروز چندقلویی و OHSS در مصرف کلومیفن ناچیز می‌باشد.5و3و1

    FDA مصرف کلومیفن را با دوز 50 یا mg100 برای پنج روز در هر سیکل تأیید کرده است دارو از روز 7-3 سیکل برای پنج روز تجویز می‌شود. ماگزیمم دوز مصرف دارو 250 میلی‌گرم در روز ولی در صورتی که با دوز mg150 اوولاسیون رخ ندهد.

    ASRM توصیه به عدم افزایش دوز و تغییر نوع دارو می‌کند. اگر پس از سه سیکل درمان بارداری رخ نداد بهتر است بررسی مجدد صورت گرفته semen analysis، FSH، PRL، TSH و DHAS اندازه‌گیری شود. در صورت بالا بودن سطح FSH اختـلال شدیـد سیمـن و یا سن بالاتر از 37 سال بهتر است از درمان‌های پیشرفته کمک باروری استفاده شود.4 25-20% افراد به کلومیفن مقاومند و با مصرف کلومیفن اولاسیون در‌ آن‌ها رخ نمی‌دهد. در چنین مواقعی برخی گروه‌ها توصیه به استفاده از گونادوتروپین به تنهایی یا همراه با کلومیفن و یا جراحی لاپاراسکوپیک تخمدان می‌نمایند اما برخی مکاتب توصیه می‌کنند بهتر است ابتدا از روش‌های آسانتر و ارزان‌تر استفاده شود. یکی از این درمان‌ها توصیه به کاهش وزن است در افراد PCO به خصوص با <BMI27 مقاومت به انسولین شایع بوده و کاهش وزن حتی در حد 10-5% می‌تواند باعث برگشت تخمک‌گذاری شود. در افراد PCO در صورتی‌که همراه با مقاومت به انسولین باشد افزودن متفورمین باعث بهبود پاسخ‌دهی به کلومیفن شود.

    در صورتی‌که آزمایشات mcg/l<DHEAS2 باشد افزودن دگزامتازون mg/day2 از روز 5 تا 14 سیکل همراه با کلومیفن می‌تواند میزان بارداری را افزایش دهد.7و4

    عوارض کلومیفن مدتها است مورد بحث و اختلاف نظر بوده است و به دلیل عدم امکان انجام تحقیقات RCT و نیز وجود عوامل مداخله‌گر فراوان از جمله نولی‌پاریتی و عدم اولاسیون در بیماران نابارور که خود فاکتور خطر جهت کانسر تخمدان می‌باشد امکان اظهارنظر قطعی وجود ندارد به طور کلی به نظر می‌رسد رابطه‌ای بین مصرف کلومیفن و کانسر پستان و احتمالا تخمدان وجود نداشته  باشد مواردی از کانسر تخمدان نیز که گزارش شده سابقه مصرف بیش از 12 دوره کلومیفن را ذکر می‌کردند. به طور کلی باتوجه به این‌که در تمام بررسی‌ها عملا میزان باروری پس از مصرف شش دوره کلومیفن افزایش چندانی نمی‌یابد. لذا توصیه می‌شود درکل دوره زندگی کم‌تر از 12 دوره کلومیفن مصرف شود.8

    مقاومت به کلومیفن همراه با عوارض جانبی نظیر ایجاد رشد مولتی فولیکولار و تشکیل کیست و کاهش ضخامت آندومتر باعث شده که به دنبال داروی جانشین باشند. گونادوتروپین‌ها در این موارد بهترین انتخاب هستند اما به دلیل هزینه بالا و نیز خطر OHSS و چندقلویی انتخاب این داروها در مرحله آخر انجام می‌شود.7و1

    لتروزول از گروه مهارکننده‌های آروماتاز بوده از سال‌ها قبل در درمان سرطان پستان در دوره منوپوز کاربرد داشته و از سال 2000 به عنوان خط دوم درمان جهت تحریک تخمک‌گذاری به خصوص در افراد مقاوم به کلومیفن به کار می‌رود. مکانیزم این دارو کاهش ساخت استروژن و به دنبال آن افزایش تولید FSH می‌باشد. از آن‌جا که این دارو بر خلاف کلومیفن رسپتور استروژن را اشغال نمی‌کند مکانیزم‌های فیدبک نرمال مرکزی سالم مانده لذا با رشد فولیکول غالب و افزایش سطح استروژن تولید FSH کاهش یافته و رشد مونوفولیکولر رخ می‌دهد.5و3و2و1 در مقایسه با کلومیفن سطح استرادیول قبل از اولاسیون پایین‌‌‌تر، ضخامت آندومتر بیش تر و چندقلویی کم‌تر است.6و5

    در مورد میزان بارداری نتایج متفاوت است در برخی بررسی‌ها میزان بارداری در مصرف لتروزول بالاتر بوده7و6و5و3 و در برخی دیگر میزان بارداری یکسان گزارش شده است.11و9و1

    با مصرف لتروزول به دلیل مهار تبدیل آندروژن به استروژن تجمع موقت آندروژن‌ها در داخل تخمدان باعث افزایش حساسیت فولیکول به FSH و تسریع رشد فولیکول می‌شود.3و2

    این دارو جذب خوراکی داشته نیمه عمر آن 45 ساعت بوده و دفع کبدی دارد عوارض جانبی آن ناچیز و شامل گرگرفتگی، تهوع، استفراغ، سردرد، درد پشت و کرامپ اندام است که البته این عوارض در مصرف کوتاه‌مدت و در خانم‌های جوان گزارش نشده‌اند.5و2

    دز ایده‌آل و طول مصرف هنوز به خوبی مشخص نیست در یک بررسی RCT دوزهای 5/2 و 5 و 7 میلی‌گرم در روز از روز 3 تا 7 سیکل (5 روز) تجویز شد و تأثیر دوز mg/d5 بیش‌تر از 5/2 و مشابه mg/d7 بوده است. در مطالعه دیگر تأثیر هر سه دوز مشابه بوده است. در بررسی دیگری تجویز دوز mg5/2 ده روز با دوز mg/d5 پنج روز در افراد PCO مقاوم به درمان منجر به بارداری بیش‌تر شده است.3 به نظر می‌رسد در رژیم تجویز طولانی لتروزول سطح FSH به مدت ‌بیش‌تری بالا مانده و رشد مولتی‌فولیکولر رخ می‌دهد در این رژیم ضخامت آندومتر نیز بالاتر است.3

    در یک بررسی جدیدتر استفاده از دوز بالای لتروزول به میزان mg20 در روز سه سیکل در مقایسه با تجویز mg5 در روزهای 7-3 سطح استرادیول، ضخامت آندومتر و میزان بارداری مشابه را باعث شده است با این تفاوت که در رژیم mg20 اثر درمانی حدود پنج روز باقی‌مانده و تا روز 13 اثر آن به طور کامل پاک می‌شود و در زمان لانه‌گزینی نمی‌تواند باعث اثر تراتوژن شود.2

    در برخی موارد لتروزول انتخاب بهتری است از جمله در بیماران PCO مقاوم به درمان تأثیر آن بیش‌تر است.7 در افرادی که در مصرف کلومیفن آندومتر نازک‌تر از mm5 دارند داروی موثری است2 به طور کلی در زنانی که استرادیول پایه بالاتری دارند مصرف آن مفیدتر از کلومیفن می‌باشد.7

    در بیماران با سابقه کانسر پستان که اجازه بارداری دارند به دلیل سطح استرادیول پایین‌تر انتخاب اول است.2 در چند مطالعه در سیکل‌های ART در افراد poor responder از لتروزول + FSH استفاده گردیده و نتایج قابل قبولی به دست آمده است.2 گرچه لتروزول برای بیش‌تر از یک دهه به عنوان داروی تحریک تخمک‌گذاری استفاده شده و نتایج تمام بررسی‌ها نشان داده که اگر موثرتر از کلومیفن نباشد اثری قابل مقایسه با آن دارد ولی به دلیل ترس از عوارض تراتوژن آن هنوز مصرف آن مانند کلومیفن گسترش جهانی پیدا نکرده و مصرف آن در اروپا و آمریکا به عنوان داروی تحریک تخمک‌گذاری مجاز نبوده و تنها جهت انجام تحقیقات و با کسب رضایت‌نامه مجاز می‌باشد. ASRM در سال 2005 نتایج تحقیقی را منتشر کرد که نشان می‌داد مالفرماسیون لوکوموتور و ناهنجا‌ری‌های قلبی در بارداری با لتروزول شایع‌تر می‌باشد البته در این بررسی اشکالات زیادی موجود است از جمله گروه‌های مورد شاهد از جهت سن و بیماری‌های زمینه یکسان نبوده میانگین سن مادر در گروه درمان بالاتر بود و می‌دانیم که سن مادر خود در میزان شیوع آنومالی‌های مادرزادی نقش موثری دارد و نیز میزان چندقلویی در گروه درمان بالاتر بود (در چندقلویی شیوع برخی آنومالی‌ها افزایش می‌یابد. از طرف دیگر گروه کنترل از بیماران بستری در بخش کم‌خطر انتخاب شده بود. همه این اختلافات می‌تواند باعث مخدوش شدن نتیجه تحقیق گردد.4و3 در تمام مطالعات انجام شده بعدی شیوع کلی آنومالی‌ها در گروه مصرف کننده لتروزول افزایش نیافته و در مقایسه حاملگی حاصل از مصرف لتروزول، کلومیفن و بدون درمان تفاوتی از نظر میزان اختلالات جنینی مشاهده نگردید.10و2و1 به طور کلی می‌توان نتیجه‌گیری کرد با وجود تمام آثار مفید و تأثیر مثبت آن در میزان بارداری به دلیل عدم وجود تأییدیه FDA استفاده از این دارو بهتر است فقط در موارد خاص و با کسب رضایت‌نامه از بیمار انجام شود. بدیهی است تحقیقات فراوان در مورد        safe بودن این دارو و تعیین بهترین دوز در کل جهان در دست انجام است.


     



    Abstract:

     

    Induction of ovulation: clomiphen citrate Vs. letrozole

    Heidar Z. MD*

    Introduction & Objective: Ovulation disorder is the cause of female infertility in 40% of cases. WHO divided this disorder in to 3 categories the most common form is class II then includes PCOS patients.

    The most common, available and least expensive induction ovulation drugs are clomiphen & letrozole. At the beginning the physician must evaluate semen analysis, patency of at least one tube in HSG, LH, FSH, TSH & PRL levels .One has to be aware of physiology, mechanism of action, effective dose, adverse effects and duration of treatment with these drugs.

    Key Words: Clomiphen citrate, letrozole, female infertility.

    *Assistant Professor of Obstetrician and Gynecology, Fellowship of Infertility, Shahid Beheshti University of Medical Sciences.


     


    References:

     


    1. Mohans S, Kamath George, letrozole or clomiphene citrate as first line for anovulafory infertility reproductive biology & endocrinology 2011, 9: 86.

    2. Casper Reobert, mitwally FM, Ovulation induction with aromatase inhibitor, uptodate 19.3.

    3. Fouda M, Sayed M, extended letrozole regimen versus clomiphen citrate for superovulation in patients with unexplained infertility  undergoing infrauterine insemination” reproductive biology & endocrinology, 2011; 9:84.

    4. Hornstein D, Gibbons E, Strategies for improving the efficacy of clomiphene induction of ovulation, uptodate 19-3.

    5. Bedaiwy A, abdelaleem A, “Hormonal , lollicular and endometrial dynamics in letrozole- treated versus natural cycles in patients undergoing controlled ovarian stimulation, reproductive biology & endocrinology, 2011, 9: 83.

    6. Ekerhoval E “ovulation induction by means of letrozole” tidssker Nor laegehoren, 2009 Feb 26, 129(5): 412-5.

    7. Canesh A, Goswami S” comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clemiphene- gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure, assisted reproduction, 2009; 26: 19-24.

    8. Fritz A, Speroff L, Clinical Gynecologic endocrinology & infertility, eighth edition, 2011, 1301-2.

    9. Bedawy A, Abdel Aal I. “Clomiphen citrate or letrozole for ovulation induction in women with PCO syndrome fertility & sterility, 2009, 92, 3: 849-852.

    10.    Kaur Gill S., Moretti M., Is the use of letrozole to induce ovulation teratogenic? Motherisk update, 2008’ 54, page 4.

    11.    Polyzos NP, Tzioras S, Aromatase inhibitors for female infertility, reprod biomed online, 2009 Oct, 19(4); 456-71.