بررسی شیوع و اثرات فیبروم‌های رحمی و درمان آن‌ها بر روی نتایج باروری در بیماران مبتلا به سقط مکرر

زمینه و هدف

سقط مکرر حدود 1% از جمعیت کل زوجین را شامل می‌شود. تعریف سقط مکرر شامل وقوع سه بار یا بیش‌تر از سه بار سقط پیاپی در هفته زیر 24 حاملگی.¹ سقط مکرر علل مختلفی دارد که شامل علل کروموزومی، علل ترومبوتیک، علل رحمی علل هورمونی و علل ایمونولوژیک می‌باشد.²

ولی در اکثر مطالعات، شایع‌ترین علت سقط مکرر را علل ناشناخته می‌دانند که حدود 50% از علل شامل می‌شود.³ شیوع فیبروم رحمی در جمعیت کل زنان در سنین باروری حدود 3-10% می‌باشد.^5و4 شیوع فیبروم رحمی در جمعیت بیماران با سقط مکرر، ناشناخته می‌باشد و ارتباط اپیدمیولوژیک آن با سقط مکرر هنوز واضح نمی‌باشد و مطالعه جامعی در این زمینه انجام نشده است. مشخصا انواع خاصی از فیبروم‌ها می‌توانند روی نتایج باروری تأثیر بگذارند و حتی منجر به بروز سقط شوند.^8و7

در مطالعات سال 2000 و 2007 نشان داده شود که به خصوص فیبروم‌های ساب‌موکوزال و اینترامورال می‌توانند در نتایج باروری مداخله کنند.^9و1 در حالی که بسیاری از متاآنالیزها ارتباط فیبروم رحمی و نازایی و هم‌چنین ارتباط فیبروم و سقط را مطرح کرده‌اند ولی هنوز ارتباط بین فیبروم و سقط مکرر بررسی نشده است.

یافتن فیبروم در خانم‌های دچار سقط مکرر این سؤال‌ها را در ذهن ایجاد می‌کند.

1- آیا این فیبروم علت سقط‌های مکرر می‌باشد یا یک یافته تصادفی محسوب می‌شود. 2- آیا برداشتن این فیبروم طی عمل جراحی، تأثیری در بهبودی نتایج بارداری دارد؟

در این مطالعه کوهورت در بین خانم‌های مبتلا به سقط مکرر، ما تصمیم داریم که شیوع سقط و نتایج حاصل از درمان محافظه‌کارانه در برابر درمان جراحی بین خانم‌های با یا بدون فیبروم رحمی را با هم مقایسه کنیم تا ارتباط علت و معلولی بین سقط مکرر و فیبروم رحمی را پیدا کنیم.

روش بررسی

در این مطالعه 364 بیمار که به کلینیک سقط مکرر بیمارستان Jessop انگلستان مراجعه کردند بررسی شدند این کلینیک، در نگاه خاص جهت ارجاع بیماران دچار سقط تکراری زیر 24 هفته بود. از تمامی بیماران در بدو ورود شرح حال کامل در مورد کلیه عوامل خطر گرفته شد سپس تمام بیماران وارد مطالعه شدند همگی تحت یک پروتکل واحد قرار گرفتند شامل انجام کاریوتیپ از هر دو زوج، غربالگری بیماران از لحاظ تست‌های ترومبوفیلی تست‌های اتوایمون و مطالعات آندوکرین و تصویربرداری جهت رد کردن آنومالی‌های رحمی. تمام بیماران تحت سونوگرافی دوبعدی و هیستروسالپنگوگرافی قرار گرفتند.

فیبروم‌های رحمی تشخیص داده شده در سونوگرافی طبق روش قدیم در سه گروه اینترامورال، ساب‌سروزال و ساب‌موکوزال قرار گرفتند. طبق پروتکل تمام بیماران دچار فیبروم‌های ساب‌موکوزال تحت هیستروسکوپی و برداشتن ضایعه قرار گرفتند. ولی این مسئله در مورد میوم‌های اینترامورال و ساب‌سروزال روتین انجام نشد. بعضی از فیبروم‌های اینترامورال بزرگ با قطر بیش از mm50 تحت عمل جراحی برداشتن میوم (میومکتومی شکمی) قرار گرفتند. در این مطالعه، فیبروم‌ها در 22 بیمار تحت رزکسیون میوم با هیستروسکوپ قرار گرفتند در حالی که سه نفر از این بیماران به علت میوم‌های بزرگ و متعدد که دارای اجزاء ساب‌موکوزال بزرگ بودند تحت عمل لاپاراسکوپی قرار گرفته بوند. همه اعمال جراحی توسط یک فرد ماهر انجام گردید.

این کارآزمایی شامل دو گروه مورد مطالعه و یک گروه کنترل بود.

گروه مطالعه اول: خانم‌های دارای فیبروم با ایجاد تغییر شکل حفره رحم، که این افراد تحت میومکتومی قرار گرفتند، این گروه، گروه شاهد نداشتند.

گروه مطالعه دوم: خانم‌های دارای فیبروم‌هایی بدون ایجاد تغییر شکل در حفره رحمی که این افراد تحت عمل جراحی قرار نگرفتند. گروه دوم دارای گروه شاهد که شامل خانم‌های دچار سقط مکرر غیرقابل توجیه و بدون هیچگونه مداخله بودند.

نتایج بارداری شامل سقط بیوشیمیایی (وقوع سقط > 6 هفته بدون شواهد سونوگرافیکی حاملگی)

سقط زودرس سه ماهه اول > 6 هفته با شواهد وجود ساک حاملگی با یا بدون FP- فاقد FHR)

سقط دیررس سه ماهه اول (12-6 هفته) سقط تریمستر اول پس از دیده شدن FHR

سقط سه ماهه دوم (سقط بین 13-24 هفته حاملگی)

جنین زنده < 24 هفته مورد بررسی قرار گرفت.

داده و نتایج بارداری در سیستم آماری SPSS وارد شدند و

داده‌ها با ارزش آماری 005/0P< مورد قبول قرارگرفتند.

یافته‌ها

دموگرافی بیماران در هر سه گروه، به غیر از فاکتور سن، مشابه بود. سن متوسط در بیماران با فیبروم رحمی 36 سال (42-24 سال) و در خانم‌های مبتلا به سقط مکرر 4/31 سال (48-20 سال) بود که با 05/0P< معنی‌دار بود.

بیمارانی که دارای فیبروم رحمی با تغییر شکل حفره رحمی بودند و تحت عمل جراحی رزکسیون میوم قرار گرفتند 64% فیبروم زیر مخاطی و 36% مخلوطی از زیر مخاطی و داخل جداری داشتند.

بیمارانی که دارای فیبروم رحمی بدون تغییر شکل حفره رحمی بودند و تحت عمل جراحی رزکسیون میوم قرار نگرفته بودند، 6/42% فیبروم اینترامورال، 2/35% فیبروم ساب‌سروزال و 2/22% مخلوطی از اینترامورال و ساب‌سروزال داشتند. تعداد فیبروییدها و اندازه آن‌ها در بین دو گروه اختلاف معنی‌داری نداشت.

مقایسه نتایج قبل از مراجعه و پس از مراجعه

قبل از مراجعه، بیمارانی که دارای فیبروم‌های با ایجاد تغییر شکل حفره رحمی بودند، شیوع کلی سقط 7/76% و شیوع تولد زنده 3/23% بود. هم‌چنین شیوع سقط سه ماهه دوم به طور قابل ملاحظه‌ای در مقایسه با بیماران گروه کنترل (خانم‌های دچار سقط مکرر غیرقابل توجیه) افزایش معنی‌داری داشت (7/21% در مقابل 8% با 01/0P<) (جدول 2).

قبل از مراجعه در خانم‌های با فیبروم رحمی بدون تغییر شکل حفره رحم، شیوع کلی سقط 4/79% و شیوع تولد زنده 6/20% بود هم‌چنین در این بیماران میزان سقط سه ماهه دوم در مقایسه با گروه کنترل افزایش و از نظر آماری معنی‌دار بود (6/17% در مقابل 8% با 01/0P<). هم‌چنین این گروه شیوع سقط سه ماهه اول زودرس نسبت به گروه کنترل، کاهش معنی‌داری دارد (8/28% در مقایسه یا 39%، 05/0P<) (جدول 3).

خانم‌های دارای فیبروم‌های با تغییر شکل حفره رحم، حدود 4/6 ماه (12-8 ماه) پس از میومکتومی مورد بررسی قرار گرفتند.

در اولین حاملگی این افراد به دنبال جراحی میومکتومی، شیوع سقط سه ماهه دوم از 7/21% به 0% رسید (01/0P<). هم‌چنین افزایش چشمگیری در شیوع تولد زنده از 3/23% به 52% را داشتند (05/0P<). خانم‌های با فیروم‌های رحمی بدون ایجاد تغییر شکل در حفره رحمی، بدون هیـچ‌گونـه مداخله درمانی،

جدول- 1: دموگرافی بیماران در گروه‌های مختلف

جدول- 2: نتایج بارداری در خانم‌های با فیبروم‌هایی که باعث تغییر شکل حفره رحم شدند

^* 01/0P<، ^** 05/0P<

جدول- 3: نتایج باروری در خانم‌های دچار فیبرو‌م‌های بدون تغییر شکل کاویتی رحم

ریت تولد زنده پس از مراجعه به 4/70% رسید که این میزان مشابه میزان تولد زنده در خانم‌های با سقط مکرر پس از مراجعه به کلینیک بود (4/70 در مقابل 9/71%). در واقع پس از مراجعه بیماران، شیوع از دست رفتن حاملگی از جمله شیوع سقط‌های سه ماهه دوم مشابه گروه کنترل بود (جدول 3).

بحث

برای بیش از یک دهه، از مسائل مورد توجه محققین، یافتن ارتباط بین فیبروم رحمی و نازایی بوده کارآزمایی‌های بالینی متعددی نشان دادند که فیبروم‌های ساب‌موکوزال، اینترامورال،

می‌توانند روی میزان باروری فرد تأثیر بگذارند.^9و8

امروزه فقط یک یا چند مطالعه ارتباط معنی‌داری بین فیبروم و سقط خودبه‌خودی را در جمعیت کلی بیماران نشان داده است.^12و7 مطالعه آقای Semiglianan و همکاران در سال 2007 نشان داد که نتایج باروری، ریسک باروری و میزان سقط در خانم‌های با فیبروم ساب‌سروزال تحت IVF مشابه خانم‌های بدون فیبروم می‌باشد ولی در مورد فیبروم‌های ساب‌موکوزال و اینترامورال، ریت کلی باروری و تولد زنده کاهش چشمگیری را نشان می‌داد.⁹ بنابراین به نظر می‌رسد که فیبروم‌های ساب‌موکزال، اینترامورال و ساب‌سروزال به ترتیب اهمیت از علل سقط خودبه‌خودی به حساب می‌آیند هر چند مطالعات بیش‌تری نیاز می‌باشد. اکثر مطالعات کاهش قابل ملاحظه شیوع سقط به دنبال میومکتومی را نشان می‌دهند یک مطالعه بسیار بزرگ در سال 1981، نشان داد که ریسک سقط خودبه‌خودی پس از میومکتومی شکمی از 41% به 19% رسید مطالعات کوچک‌تر متعدد در طی دهه اخیر نیز این مطلب را تأیید کرده که میزان سقط پس از میومکتومی شکیم 60-40% کاهش می‌یابد. برداشتن میوم با هیستروسکوپ در مورد میوم‌های ساب‌موکوزال در سال 2005 توسط Shokeir بررسی شد و نشان داد که شیوع سقط از 73% به 26% پس از عمل هیستروسکوپی کاهش یافت. از آن‌جایی که هیچ‌کدام از مطالعات فوق گروه کنترل (خانم‌های دچار فیبروم که تحت رزکسیون میوم قرار نگرفته باشند) نداشتند به طور قطع نمی‌توان گفت که آیا میومکتومی تأثیر مثبتی روی نتایج باروری دارد؟

فیبروم‌ها و سقط مکرر

تاکنون مطالعه یا مقاله‌ای در مورد ارتباط واضح بین خانم‌های با فیبروم رحمی و وقوع سقط مکرر انجام نشده است. به نظر می‌رسد این مسئله نیازمند برررسی‌های بیش‌تری است چرا که اولا ارتباط آنومالی‌های دیگر رحمی از جمله آنومالی‌های مادرزادی قویا با سقط راجعه شناخته شده است (2008 Grimbizi) و ثانیا فیبروم‌های رحمی با افزایش شیوع سقط خودبه‌خودی همراه هستند و ثالثا نشان داده شده که میومکتومی شیوع کلی سقط خودبه‌خودی را در جمعیت خانم‌های نازا کاهش می‌دهد. بنابراین قطعا اگر در خانم‌های دچار فیبروم‌های رحمی و سقط مکرر، اگر مداخله درمانی بر اساس شواهد بالینی انجام گیرد، بهبود نتایج باروری را به دنبال خواهد داشت.

فیبروم‌هایی که حفره رحمی را تحت فشار قرار می‌دهند قطعا اثر زیادی در میزان باروری، لانه‌گزینی و در نتیجه میزان سقط خواهند داشت و اگر از طریق هیستروسکوپی و با کم‌ترین روش تهاجمی مورد درمان قرار گیرند باعث افزایش میزان باروری و افزایش تولد زنده خواهند شد. به همین دلیل در مرکز، ما هیستروسکوپی را به تمام خانم‌های با فیبروم ساب‌موکوزال و سقط مکرر پیشنهاد می‌کنیم. البته خانم‌های که دارای فیبروم‌های بدون اثر فشاری روی حفره رحمی هستند و از نوع اینترامورال یا ساب‌سروزال هستند به طور روتین توجیه         به جراحی نمی‌کنیم مگر در مورد میوم‌های اینترامورال بزرگ‌تر از cm5 یا متعدد.

خلاصه نتایج مطالعه

در مطالعه اخیر، شیوع فیبروم در جمعیت افراد دچار سقط مکرر، 82% می‌باشد که از میزان ذکر شده در خانم‌های با نازایی بیش‌تر است.

1-        در خانم‌های دارای فیبروم‌های با اثر فشاری روی حفره رحم، نتایج نشان داد که قبل از مراجعه، از هر پنج نفر، یک نفر دچار سقط‌ تری‌مستر دوم می‌شد که به طور قابل توجهی بیش‌تر از میزان آن در خانم‌های بدون مشکل رحمی بود. پس هر خانمی با یک هیستوری دال بر سقط سه ماهه دوم باید از نظر فیبروم رحمی تحت بررسی قرار گیرد داده‌های مطالعه‌ اخیر نشان دادند که پس از میومکتومی، سقط‌های سه ماهه دوم کاهش یافته میزان تولد زنده افزایش می‌یابند. میزان سقط سه ماهه اول پس از میومکتومی ثابت مانده که نشان می‌دهد هر گونه دخالت جراحی، میزان سه سقط سه ماهه دوم را اصلاح می‌کند. بنابراین توصیه ما به همه خانم‌های با سابقه یک یا چند سقط سه ماهه دوم، بررسی حفره رحمی از نظر میوم رحمی و در صورت یافت شدن میوم ساب‌موکوزال، جراحی‌های لاپاراسکوپیک و هیستروسکوپیک می‌باشد. در خانم‌های با سابقه سقط‌های سه ماهه اول به تنهایی، نقش جراحی هنوز مورد شک است.

2-       در مورد خانم‌های با فیبروم‌های رحمی که حفره رحمی را تحت فشار قرار نداده‌اند. نتایج مطالعه نشان داد که نسبت به قبل از مراجعه، در مقایسه با خانم‌های مبتلا به سقط مکرر با علل نامشخص، هنوز هم از شیوع بالای سقط سه ماهه دوم برخوردارند.

این ممکن است موید این باشد که این فیبروم‌ها هم با یک پاتولوژی مشابه تمایل به تغییر شکل حفره رحم و اثر فشاری روی آندومتر دارند. ولی پس از مراجعه، در مقایسه با گروه مشابه‌شان (خانم‌های RM با علت نامشخص)، شیوع تولد زنده و نتایج باروری بهبودی قابل ملاحظه‌ای را نشان می‌دهد. پس به عنوان نتیجه، به خانم‌های دچار سقط مکرر که دارای فیبروم‌های اینترامورال و یا ساب‌سروزال هستند که حفره رحمی را دچار تغییر شکل نکرده‌اند، باید توصیه کرد که فعلا نیازی به مداخله جراحی ندارند و باید به این خانم‌ها اطمینان داد که شانس بالای تولد زنده را در حاملگی بعدی دارند و بهتر است این دسته نیز جز گروه RM با علت نامشخص دسته‌بندی شوند. باید توجه داشته باشیم که در این مطالعه، سایز فیبروم‌ها و تعداد آن‌ها در هر دو گروه یکسان بود و این قابل توجه است که حتی خانم‌های با فیبروم‌های متعدد و بزرگ که حفره رحمی را دچار تغییر نکرده‌اند. می‌توانند نتایج باروری خوب و دلخواهی داشته باشند. به عنوان مثال یک خانم با فیبروم اینترامورال و ساب‌سروزال mm78 که به دنبال مراجعه به کلینیک سقط مکرر (RM)، دو بچه زنده به دنیا آورد.

مطالعات آینده

این مطالعـه نشـان داد کـه مـا نیازمنـد کارآزمایی بالینی

تصادفی بسیار بزرگی برای تعیین ارزش میومکتومی در مقابل درمان محافظه‌کارانه روی خانم‌های با RM و فیبروم‌های با اثر فشاری روی آندومتر هستیم برای نشان دادن یک افزایش 25% در میزان تولد زنده حداقل 58 بیمار در هر گروه نیازمندیم. RCT مشابهی در مورد بیماران RM و فیبروم‌های رحمی بدون اثر فشاری روی رحم لازم نیست چرا که مطالعه اخیر نشان داد که بدون هیچگونه مداخله، این خانم‌ها میزان تولد زنده‌شان به 70% رسید.

Abstract:

The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage.

Safdarian L. MD,^* Rashidi M. MD^**

Introduction & Objective: Although uterine fibroids have been associated with spontaneous miscarriage, to our knowledge there have been no studies in the literature assessing their role in the recurrent miscarriage (RM) population. The aims of this study are to examine the impact of different types of fibroids on the pregnancy outcome of women with RM and to investigate to what extent resection of fibroids distorting the uterine cavity affects the outcome of a future pregnancy.

Method: The study analysed retrospective and prospective data from a large tertiary referral RM clinic. Couples were investigated as per an established protocol. Fibroids were diagnosed using combined transvaginal ultrasound and hysterosalpingography. Fibroids distorting the uterine cavity were resected via hysteroscopy. Two study groups were subsequently examined: women with cavity-distorting fibroids who underwent surgery (n=25) and women with fibroids not distorting the cavity who did not undergo any intervention (n=54). The latter was compared with a control group of women with unexplained RM (n=285).

Result: The prevalence of fibroids was found to be 8.2% (79/966). In total, 264 pregnancies of women with fibroids and 936 pregnancies of women with unexplained RM were analysed. Women with intracavitary distortion and undergoing myomectomy significantly reduced their mid-trimester miscarriage rates in subsequent pregnancies from 21.7 to 0% (P< 0.01). This translated to an increase in the live birth rate from 23.3 to 52.0% (P< 0.05). Women with fibroids not distorting the cavity behaved similarly to women with unexplained RM achieving a 70.4% live birth rate in their subsequent pregnancies without any intervention.

Conclusion: Fibroids are associated with increased mid-trimester losses amongst women with RM. Resection of fibroids distorting the uterine cavity can eliminate the mid-trimester losses and double the live birth rate in subsequent pregnancies. Women with fibroids not distorting the uterine cavity can achieve high live birth rates without intervention.

Key Words: Fibroids, myomectomy, recurrent miscarriage

^*Assistant Professor of Obstetrician and Gynecologist, Fellowship in Infertility, Tehran University of Medical Sciences, Iran. ^** Associate Professor, Department of infertility, Tehran University of Medical Sciences, Iran

References:

1. BaJekal N. Li Tc, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod update 2000;6:614-620.

2. Benson CB, Chow JS. Chang-lee W.Hill JA 3^rd, Doubilet RM. Outcome of pregnancies in women with uterine leiomyomas identified by sonography in the first trimester. J Clin Ultrasound 2001; 29:261-264.

3. Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal ultrasonographic finding in the uterus and the endometrium: low prevalence of leiomyoma in a random sample of women age 25-40yr. Acta obstet Gynecol scand 2000; 79: 202-207.

4. Christianson OB. Andersen AMN. Boshc E Daya S. Delves P. Hviid TV, Evidence- based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss- fertile steril 2005; 83: 821-839.

5. Li TC. Makris M, Tomsu M. Tuckerman E. Larid S. Recurrent miscarriage: Hum Reprod update 2002; 8:463-481.

6. Lumbiganon P, Ragpo S. Phandhu-fung: protective effect of depot- medroxyprogesterone acetate on surgically treated uterine leiomyomas. Obstet Gynecol 1996; 103: 909- 914.

7. Rai R. Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006: 368: 601-611.

8. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility. Fertil Steril 2009; 91: 1215-1223.

9. Somigliana E. Varcellini P. Fibroids and female reproductive. Hum Reprod update 2007; 13: 465-476.