پنج شنبه، ۴ اردیبهشت ۱۳۹۳, ۰۸:۲۶
صفحه نخست    درباره ما    سلامت بانوان    اخبار    کنفرانس ها    تماس با ما
 مقالات 
تست‌های مربوط به ذخیره تخمدان: میزان کاربرد و قابل اعتماد بودن آن‌ها
دکتر سحر پاک‌نشان   ۱۳۹۱/۰۵/۰۱ دریافت فایل
زمینه و هدف: در این مطالعه مروری در مورد تست‌های مربوط به ذخیره تخمدان جهت تحریک تخمک‌گذاری و کاربرد آنها در تعیین قابلیت باروری و همچنین در مورد کاربرد اخیر آنها در ارزیابی ریسک از کارافتادگی طبیعی تخمدان و تخمین عملکرد تخمدان بعد از درمان سرطان، بحث شده است. یافته‌های اخیر: مجموعه تست‌های جدید ذخیره تخمدانی شامل مارکرهای هورمونی (میزان FSH پایه، استرادیول، inhibin B و Anti Mullerian Hormone (AMH)) و مارکرهای سونوگرافی (حجم تخمدان، تعداد فولیکول‌های آنترال (AFC)) می‌باشد. این مارکرها از این جهت که کدامشان باید با در نظرگرفتن دقت، میزان تهاجمی بودن، هزینه، در دسترس بودن و راحتی استفاده، ‌جهت تخمین قابل اعتماد ذخیره تخمدانی به کار روند، محدودیت‌هایی دارند. مطالعات متعددی تعداد فولیکول‌های آنترال در سونوگرافی را با سطح سرمی AMH جهت پیش بینی پاسخ تخمدان به پروتکل‌های تحریک تخمک‌گذاری در طی درمان‌های کمک باروری، مرتبط دانسته‌اند. خلاصه: سطح سرمی AMH و تعداد فولیکول‌های آنترال تست‌های قابل اعتمادی جهت پیش‌بینی پاسخ تخمدان به تحریک تخمک‌گذاری هستند با این وجود هیچ کدام از تست‌های مورد استفاده فعلی جهت بررسی ذخیره تخمدانی، ‌نمی‌توانند حاملگی را بعد از لقاح کمکی به صورت قابل اعتمادی پیش‌بینی کنند. علاوه براین تست‌های ذخیره تخمدانی‌ نمی‌توانند شروع یائسگی هورمونی و Reproductive را پیش‌بینی کنند به همین جهت این تست‌ها باید جهت مشاوره‌های مرتبط با برنامه‌ریزی Reproductive life با احتیاط به کار روند. ضمنا شواهد تأیید کننده استفاده تست‌های ذخیره تخمدان جهت تخمین ریسک کفایت تخمدان بعد از درمان سرطان،‌ وجود ندارد.

زمینه و هدف
 
نیاز فزاینده‌ای به مشاوره صحیح و درمان خانم‌های نازا با استراتژی‌های تحریک تخمک‌گذاری مختص هر بیمار، جهت افزایش باروری و همچنین به عنوان بخشی از درمان IVF، وجود دارد.5-1 عبارت ذخیره تخمدانی مربوط می شود به ذخیره فولیکول‌های در حال استراحت و Primary در تخمدان، که جهت تعیین کیفیت و کمیت فولیکول‌های موجود در تخمدان‌ها در یک زمان خاص استفاده می‌شود.5و4 خانم‌هایی که قصد مادر شدن دارند ولی آینده باروری آنها به علل گوناگونی مانند علل خوش‌خیم تا بدخیم (شیمی درمانی، رادیوتراپی) و یا به تأخیر انداختن باروری به جهت میل شخصی یا علل اجتماعی، نامطمئن است، نیاز به یک بررسی قابل اعتماد و پیشگویی کننده از ذخیره تخمدانی شان دارند.3-1 مناسبت‌ترین مارکرهای ذخیره تخمدانی شامل تعیین میزان FSH، استرادیول (E2) و inhibin B در ابتدای فاز فولیکولار،‌ تعیین سطح غیرسیکلی AMH و تخمین حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال به وسیله سونوگرافی می‌باشد.17و16-6 شواهد دیگری نیز استفاده از AMH و AFC تعداد فولیکول‌های آنترال به عنوان مارکرهای رشد فولیکول بعد از تحریک تخمک‌گذاری را تأیید کرده‌اند. با وجود پیشرفت‌های اخیر در روش‌های پیش‌گویی کننده ذخیره تخمدان، تست‌های موجود جهت پیش‌بینی عملکرد ذخیره تخمدان، معمولا از نظر دقت، تهاجمی بودن، راحتی و هزینه محدودیت دارند. در این مطالعه، ‌ما در مورد تست‌های بررسی ذخیره تخمدان و کاربرد آنها در تعیین قابلیت باروری، مدیریت تحریک تخمک‌گذاری و کاربرد جدید آنها جهت بررسی شانس از کارافتادگی طبیعی تخمدان و تخمین عملکرد تخمدان بعد از درمان سرطان بحث خواهیم کرد.
ذخیره تخمدانی:‌ جمعیت فولیکول‌های تخمدان که در حال رشد نیستند و در طی ماه پنجم زندگی جنینی انسان مشخص می شوند، ذخیره تخمدانی را تعیین می‌کنند. در آن زمان تعداد فولیکول‌های primordial حدود 10 میلیون می باشد. با این حال موجودی فولیکولها در طی زمان تغییر می‌کند و این تغییر از داخل رحم با کاهش تا حدود 5/1 میلیون آغاز می‌شود و تا زمان منارک به حدود 500000 فولیکول که در حال رشد نیستند    (non growing) می‌رسد.9-6 علاوه بر این، فاصله زمانی تا منارک متناسب است با تعداد فولیکول‌های primordial (پریموردیال) تقسیم بر میزان فراخوانی آنها. با این وجود تخمین زده می‌شود که 500000 فولکیول موجود در زمان منارک ممکن است تعداد تخمک گذاری‌ها را پیش‌بینی کند9 (شکل 1).18 افزایش سن، بیماری‌های جسمی و جراحی‌ها از میان سایر خطرات، ‌اثرات منفی بر روی میزان ذخیره تخمدان و کیفیت تخمک دارند که منجر به افزایش تعداد زنانی می شود که با مشکلات باروری مرتبط با سن، مواجه‌اند.5 کاهش قابل توجهی در ذخیره تخمدان در سن 37 سالگی یا زمانی که تعداد تخمینی فولیکول‌های primordial به 25000 برسد، رخ می‌دهد.10و8 در نتیجه میزان و سرعت کاهش ذخیره تخمدانی ممکن است به صورت نامنظمی از یک فرد تا فرد دیگر متغیر باشد.3 این متغیر بودن مشکلاتی را زمانی که پزشکان قصد تعیین قانون‌های کلی جهت دادن مشاوره قابل اعتماد به خانم‌هایی که قصد دریافت درمان‌های مربوط به سرطان را دارند یا به کسانی که قصد به تأخیر انداختن باروری شان را دارند، ایجاد می‌کند.
مروری بر تست‌های ذخیره تخمدان: تست‌های موجود جهت بررسی ذخیره تخمدان شامل مارکرهای هورمونی (FSH)، استرادیول، Inhibin B و AMH،‌ مارکرهای سونوگرافیک (AFC) و اندازه‌گیری حجم تخمدان و تستهای دینامیک می‌شود. در اینجا ما بر روی مارکرهای هورمونی و سونوگرافیک تمرکز خواهیم کرد.
از تست‌های دینامیک که اولین بار در اواخر دهه 1980 معرفی شدند19 همچنان استفاده می‌شود به احتمال قوی به این علت که در پروتکل‌های متعدد تحریک تخمک‌گذاری (مانند استفاده از عوامل تخمک‌گذاری مثل کلومیفن سیترات، آنالوگهای آنتاگونیست GnRH و گونادوتروپین‌های اگزوژن) قابل استفاده‌اند. با این وجـود Maheshwari و همکـاران20 اخیرا
 















Modified from [18]
 
خواستار کنار گذاشتن تست‌های دینامیک اولا به علت نبود شواهد مستند از موفقیت و همچنین نیاز مبرم به رسیدن به یک اجماع در نحوه اجرای تست و تعریف طبیعی بودن آن، شده است در نتیجه تستهای دینامیک در اینجا مورد بحث قرار نمی گیرند.

FSH سرم در ابتدای فاز فولیکولار: اندازه‌گیری سطح FSH سرم دو یا سه روز بعد از شروع کامل قاعدگی از سال 1980 بر اساس ارتباط آن با نتیجه باروری، به عنوان یک مارکر برای ذخیره تخمدان استفاده شده است.21 افزایش سن خانم‌ها با افزایش جبرانی آهسته و ثابت در FSH و همچنین کاهش پاسخ تخمدان و افزایش آناپلوئیدی همراه بوده است.12 سطوح افزایش یافته مقاوم FSH پایه با کاهش ذخیره تخمدانی همراه است با این وجود برخی خانمها افزایش موقتی سطح FSH پایه را تجربه می‌کنند که به مجموعه فولیکول‌های Primordial آنها ارتباطی ندارد.22 سن به عنوان یک عامل پیش‌بینی کننده حاملگی بهتر نسبت به سطح FSH پایه در خانمهایی که تحت IVF قرار می‌گیرند، شناخته شده است، با وجود اینکه سن و سطح FSH در پیش بینی میزان کمی ذخیره تخمدانی مفیدند.23 سطح FSH سرم به آسانی توسط یک روش نسبتا ارزان اندازه‌گیری می‌شود ولی FSH فاقد یک ارتباط قوی با نتایج حاملگی می باشد.5
علاوه بر این ترشح ضربانی و Circadian ، FSH در جریان خون به همراه تغییرات در ایزوفرم های FSH بر خطاهای احتمالی می‌افزاید. تغییرات ماهیانه در سطوح پایه FSH هم ممکن است به علت باقی‌ماندن جسم زرد به همراه افزایش سطوح پروژسترون و کاهش سطح استرادیول E2 رخ دهد.24 در کل، سطح پایین FSH در اوایل فاز فولیکولار نشان‌دهنده محور سالم هیپوتالوموس،‌ هیپوفیز، تخمدان رحم به دنبال یک Luteolysis کافی در سیکل قبلی است.
یک systematic Review جدید که سطح پایه FSH را در خانم‌های با قاعدگی منظم بررسی کرده است نشان داد که اندازه‌گیری FSH، با دقت کافی پاسخ ضعیف و عدم حاملگی را پیشگویی می کند ولی فقط در سطوح آستانه خیلی بالا.5 در خانم‌های بالای 40 سال با افزایش سطح FSH در روز سه تکرار شده، بیشترین احتمال پاسخ تخمدانی کاهش یافته که با تعداد کم تخمک به دست آمده، بالا رفتن میزان کنسل شدن به دست آوردن تخمک، کاهش کیفیت جنین‌ها و میزان کم لانه‌گزینی و حاملگی مشخص می‌شود، وجود دارد.12
سطح سرمی E2 در اوایل فاز فولیکولار
استرادیول هورمونی استروئیدی است که توسط سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های تخمدان تولید می‌شود.12 سطوح استرادیول معمولا در طی اوایل فاز فولیکولار سیکل قاعده‌گی توسط متخصصین نازایی به عنوان بخشی از پی‌گیری هورمونی بیمار اندازه‌گیری می‌شود زیرا این هورمون یک تست غربالگری ساده، ارزان و موثر است. با وجود پیشرفت‌های ارزیابی استرادیول،‌ یک Systematic review در مورد تست‌های مربوط به ذخیره تخمدانی نشان داد که سطح پایه E2 ارزش پیشگویی کننده پایین برای نتایج IVF دارد.5 با این وجود مقادیر بسیار بالای E2 در روز سوم، بالای (pg/ml75) با پاسخ ضعیف به IVF و میزان پایین حاملگی همراه بوده است.28-26 در نتیجه با وجودی‌که سطح سرمی E2 در روز سوم ممکن است برای ارزیابی ذخیره تخمدانی مفید نباشد، ولی ممکن است در تعیین اینکه آیا تحریک تخمک‌گذاری باید کنسل شود یا خیر،‌ مفید باشد به همین دلیل این تست باید در غربالگری خانم‌ها گنجانده شود.

سطح سرمی Inhibin B در اوایل فاز فولیکولار: Inhibin B یکی از βsub unitهای یک پپتیددیمر یعنی inhibin است29 که توسط سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های preantral و early antral تولید می‌شود13 و سطوح آن در طی سیکل قاعدگی تغییر می‌کند.30 سطح سرمی Inhibin B با افزایش سن و همچنین در هنگام از کارافتادگی پیش از موعد تخمدان کاهش می‌یابد. با این حال Inhibin B غالبا به عنوان یک مارکر برای فعالیت تخمدان به شمار می‌رود تا یک مارکر برای ذخیره تخمدان14 تعیین سطح Inhibin B شروع از کار افتادن تخمدان را پیش‌بینی نمی‌کند و نسبت به بقیه مارکرها (مثل سطح AMH) پیش‌گویی‌کننده ضعیف تری برای یائسگی است.31 سطح پایه سرمی Inhibin B زیر Pg/ml45، پاسخ ضعیف تخمدان به گونادوتروپین‌ها، میزان بالای کنسل شدن سیکل های IVF، تعداد کم تخمک به دست آمده و میزان کاهش یافته حاملگی همراه است.32 در آخر اینکه، سطوح Inhibin B با سن به تدریج کاهش نمی‌یابد و یک مارکر نسبتا دیررس برای کاهش ذخیره تخمدان است.34و33
غلظت سرمی هورمون Anti Mullerian: AMH یک گلیکوپروتئین از خانواده TGF β، (Transforming growth factor –β) است که در رشدو  تمایز سلولی دخالت دارد.35 AMH توسط سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های Secondary، antral وearly antral تا قطر mm6 ترشح می‌شود36 و ترشح آن هنگامی که فولیکول‌ها به سمت Dominance (غالب شدن) پیش می‌روند قطع می شود.37 سطح سرمی AMH در هنگام تولد به سختی قابل اندازه‌گیری است و بعد از بلوغ به بالاترین سطح خود می‌رسد پس از آن به تدریج با افزایش سن کاهش می‌یابد و در زمان یائسگی دیگر قابل اندازه‌گیری نیست.39و38و31 افزایش حساسیت سلول‌های فولیکولار به FSH در غیاب AMH، که در مطالعات invitro، invivo نشان داده شده است، از این فرضیه حمایت می‌کند که AMH یک عامل تعیین‌کننده در دادن امکان رشد وابسته به FSH به فولیکول‌های تخمدان می‌باشد.41و40 علاوه بر این به نظر می‌رسد که AMH، فراخوانی (Recruitment) فولیکول‌ها را به وسیله مهارکردن شروع رشد فولیکول‌های primordial و جلوگیری از تخلیه ذخیره فولیکول‌های perimordial، تنظیم می‌کند.36 ترشح AMH غیر وابسته به سیکل تخمدان است.39 در حالی که برخی مطالعات افزایش ناگهانی در سطوح AMH در اواخر فاز فولیکولار در طی یک سیکل قاعدگی نرمال را گزارش کرده‌اند.42 برخی دیگر که از حجم نمونه بزرگتری استفاده کرده بودند، تغییرات معنی‌داری را در سطوح AMH در طی یک سیکل قاعدگی، پیدا نکردند.44و43 به نظر می‌رسد سطح AMH بهترین مارکر هورمونی برای ذخیره تخمدانی باشد زیرا تغییرات کمی در بین سیکل‌ها دارد و در عین حال در مقایسه با دیگر مارکرهای روتین قویاً با تعداد فولیکول‌های آنترال و تخلیه فولیکولی در مراحل ابتدایی‌تر ارتباط دارد.47-45و40

مارکرهای سونوگرافیک: بزرگترین مزیت مارکرهای سونوگرافیک ذخیره تخمدانی،‌ غیرتهاجمی بودن آنها است. AFC و اندازه‌گیری حجم کلی تخمدان تست‌های دقیقی برای ذخیره تخمدانی به شمار می‌روند.49و48و45 هر دو مارکر یک کاهش وابسته به سن را نشان می‌دهند که البته این کاهش در مورد AFC نسبت به حجم تخمدانی تدریجی‌تر است.16 در نتیجه AFC و اندازه‌گیری حجم تخمدان نشانگرهای ارجح قابلیت باروری هستند. با توجه به تعداد نسبتا محدود مطالعات، AFC احتمالا نسبت به حجم تخمدانی در پیش‌گویی پاسخ ضعیف تخمدان بعد از تحریک تخمک‌گذاری،‌ موثرتر است50 و از آنجایی‌که AFC می‌تواند در طی معاینات سونوگرافی فولیکولار زودهنگام روتین، انجام شود، گنجاندن آن به عنوان یک مارکر ذخیره تخمدان برای تمام خانم‌هایی که قصد القا تخمک‌گذاری جهت تقویت باروری و یا IVF را دارند و یا کسانی که قصد به تأخیر انداختن باروری رادارند و یا قبل از شروع درمان‌های سرطان، ‌توصیه می‌شود.

کاربرد تست‌های بررسی ذخیره تخمدان‌
در اینجا ما در مورد کاربردهای اخیر تست‌های ذخیره تخمدانی برای ارزیابی ذخیره فولیکول‌ها،‌ قابلیت باروری، جهت مدیریت تحریک تخمک‌گذاری مختص هر بیمار و پیش‌بینی از کار افتادن طبیعی تخمدان و قابلیت باروری بعد از درمان سرطان صحبت می‌کنیم.

آیا تست‌های مربوط به ذخیره تخمدانی برای برنامه‌ریزی دوران باروری زندگی قابل اعتمادند؟
مراحل دوران باروری توسط عوامل متعددی کنترل می‌شود که از میان آنها می‌توان به فاکتورهای فردی، ژنتیکی، نژادی، محیطی و روش زندگی اشاره کرد52و51 تغییر در یک یا تعدادی از این فاکتورهای مشخصه، مشاوره فرزنددار شدن را برای زنانی که قصد دارند بچه‌دار شدنشان را تا یک زمان نامعین در طی دوران باروری به تأخیر بیاندازند، مختل می کند و به این وسیله ریسک نازایی طبیعی آنها را بالا می برد.2و1 متخصصین معمولا بر روی سطح پایه سرمی FSH به عنوان مارکر ذخیره تخمدان تکیه می‌کنند. با این حال سطح FSH، پیشگویی کننده خوبی برای باروری نیست زیرا افزایش سطح FSH در دوران گذار به سمت منوپوز، یافته دیررسی است. اندازه‌گیری سریال FSH در طی سیکل ممکن است یک پیش‌گویی‌کننده مناسب در کوتاه‌مدت برای سن تخمدان باشد. Inhibin B نیز یک عامل پیشگویی کننده محدود برای کاهش باروری و یائسگی است.33و31 سطح سرمی AMH به صورت قابل اعتمادتری ذخیره تخمدانی را پیش‌گویی می‌کند زیرا که نشان‌دهنده جمعیت فولیکول‌های Preantral است همچنین سطح AMH در بین سیکل‌های قاعدگی تغییر معنی‌داری نمی کند.44و39و31 علاوه بر این سطح AMH یک کاهش وابسته به سن را بعد از سن 30 سالگی نشان می‌دهد و خانم‌هایی که سطح AMH زیر µg/l086/0 دارند، به احتمال زیاد در دوران یائسگی به سر می‌برند.53
روش‌های قابل اعتماد برای اندازه‌گیری میزان کاهش AMH مورد نیاز است، با این وجود مدل‌سازی ریاضی ذخیره تخمدان بر اساس داده‌های هیستولوژیک، این موضوع را مطرح کرده است که سن به تنهایی مسئول 81% تفاوت در سایز فولیکول Primordial است.6
آیا تست‌های ذخیره تخمدانی برای ارزیابی باروری در خانم‌هایی که تحت درمان‌هایgonadotoxic  هستند قابل اعتمادند؟
تعداد افرادی که از سرطان نجات می‌یابند در دهه‌های اخیر افزایش یافته است. متأسفانه بسیاری از بیمارانی که تحت درمان‌های انکولوژیک قرار می‌گیرند، متحمل آسیب‌های دایمی گنادها ناشی از شیمی درمانی یا رادیوتراپی می‌شوند. در نتیجه حفظ باروری به عنوان یک موضوع مهم برای بیماران سرطانی، انکولوژیست‌ها و متخصصین زنان مطرح شده است. با این وجود غالبا دشوار است که تعیین کرد کدام بیماران به دنبال درمان سرطان نابارور می‌شوند. در نتیجه بیماران مونث سرطانی باید در یک برنامه حفظ باروری جهت مشاوره دقیق‌تر، گنجانده شوند.59-54 AMH جهت تخمین آسیب تخمدان به کار رفته است. با این حال تست‌های ذخیره تخمدان آسیب‌پذیری فردی هر بیمار در برابر درمان‌های سرطان را نمی‌تواند تعیین     کند.59-54 در نتیجه انکولوژیست‌ها باید با متخصصین ناباروری همکاری کنند تا جهت این بیماران گزینه های مربوط به باروری آینده آنها شامل Cryopreservation تخمک، جنین یا بافت تخمدان را فراهم کنند.60
آیا تست‌های ذخیره تخمدان برای مدیریت تحریک تخمک‌گذاری مناسبند؟ دانستن ذخیره تخمدانی هر بیمار، اندوکرینولوژیست‌های باروری را در ایجاد القا تخمک‌گذاری مختص بیمار و همچنین کاهش امکان ایجاد سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) یاری می‌کند در عین حالی‌که یک پروتکل مقرون به صرفه را نیز تأمین می‌کند. با وجود تعداد کم مطالعه50 AFC و تعیین سونوگرافیک حجم هر دو تخمدان نسبت به تست‌های هورمونی ذخیره تخمدان دقیق‌تر و در عین حال غیرتهاجمی هستند.17و15 AFC همچنین به وسیله سونوگرافی ترانس واژینال سه بعدی در حین اولین القا تخمک‌گذاری IVF ارزیابی شده است.17 با وجودی که مقادیر مورد توافق جهانی در مورد AFC هنوز تعیین نشده است مطالعات اخیر ارتباط قوی را بین مقادیر AFC و سطوح AMH،44 دیگر مارکرهای شایع سرم39 همچنین بین خانم‌های با پاسخ‌های نرمال وضعیف به القا تخمک‌گذاری، نشان داده‌اند. Muttukrishna و همکاران61 نشان دادند که AFC می‌تواند 89% از پاسخ دهنده‌های ضعیف (Poor responder) را قبل از القاء تخمک‌گذاری پیش‌بینی کند با وجود یک اختصاصیت کاهش یافته 39%. علاوه بر این Gibreel و همکاران50 اخیرا گزارش کرده‌اند که AFC برای پیش‌بینی کنسل شدن سیکل با 7/66% حساسیت و 7/94% اختصاصیت، مفید بوده است. مطالعات متعدد نشان داده است که تواتر یک پاسخ طبیعی به القاء تخمک‌گذاری در بیماران با مقادیر بالاتر AFC به صورت معنی‌داری بالاتر است.62و38 AFC و سطح سرمی AMH باهم مرتبط هستند و ممکن است پاسخ تخمدان به تحریک با گنادوتروپین‌ها را در طی درمان‌های IVF یا ICSI، پیش بینی کنند.63و48 علاوه بر این مطالعات متعددی نشان داده‌اند که AFC و AMH از نظر دقت بالایشان با هم یکسانند.64 AMH به عنوان یک مارکر جهت پاسخ تخمدان به کار می‌رود63 و ارتباط قوی بین سطح سرمی پایه AMH و تعداد تخمک به دست آمده نیز اخیرا گزارش شده است.66و65و49 در نتیجه سطح AMH ممکن است برای پیش‌بینی خطر OHSS مفید باشد.67 با این وجود سطوح AMH، به نظر نمی‌رسد که با میزان حاملگی بعد از درمان‌های IVF ارتباط داشته باشد.68

نتیجه‌گیری: تست‌های ذخیره تخمدان نمایی از مجموعه فولیکول‌های Premordial را ارائه می‌دهند و وسیله‌های مناسبی برای پیش‌بینی پاسخ القا تخمک‌گذاری هستند. متدولوژی‌های متعددی جهت تخمین مجموعه فولیکول‌های Primordial مطالعه شده است. سطوح AMH و AFC از همه قابل اعتمادترند. علاوه بر این ارزیابی سطوح AMH و AFC برای پیش بینی پاسخ تخمدان بعد از القا تخمک‌گذاری و کاهش خطر OHSS قابل اعتمادند. با این وجود شواهد کافی تأیید‌کننده استفاده از مارکرهای ذخیره تخمدانی برای مشاوره مربوط به برنامه ریزی دوران باروری یا تخمین خطر ناباروری بعد از درمان‌های انکولوژیک وجود ندارد.
 

 
 
Abstract:

Test for ovarian reserve: reliability and utility
Pakneshan S. MD*
Introduction & Objective: This review discusses ovarian reserve tests for ovulation induction and their application in determining fertility capacity, and their current applications to assess risk of natural ovarian failure and to estimate ovarian function after cancer treatment.
Recent findings: the current arsenal of ovarian reserve test comprises hormonal markers (basal follicle stimulating hormone, estradiol, inhibin-B, antimullerian hormone (AMH)) and ultrasonogiraphic markers (ovarian volume, antral follicle counts (AFCs). These markers have limitations in terms of which tests should be used to reliably predict ovarian reserve with regard to accuracy, invasiveness, cost, convenience, and utility. Several studies have correlated sonographic AFCs with serum AMH levels for predicting the ovarian response to ovulation induction protocols during assisted reproduction treatments.
Summary: serum AMH levels and AFC are reliable tests for predicting the ovarian response to ovulation induction. However, none of the currently employed tests of ovarian reserve can reliably predict pregnancy after assisted conception. Further, ovarian reserve tests can not predict the onset of reproductive and hormonal menopause, thus, they should be used with caution for reproductive life- programming counseling. Moreover, these are no evidence to support the use of ovarian reserve tests to estimate the risk of ovarian sufficiency after cancer treatments.
Key Words: Antimullerian hormone, antral follicle count, in- vitro fertilization, ovarian reserve tests, ovulation induction.
*General Physician, endocrinology and metabolism research center, Shariati Hospital, Tehran University of Medical Scineces.
 
 

 
References:

 
1.    Leridon H. Demographic effects of the introduction of steroid contraception in developed countries. Hum Reprod Update 2006; 12:603–616.
2.    Leridon H, Slama R. The impact of a decline in fecundity and of pregnancy postponement on final number of children and demand for assisted repro-duction technology. Hum Reprod 2008; 23:1312–1319.
3.        te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update 2002; 8:141–154.
4.        Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev 1996; 17:121–155.
5.        Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006; 12:685–718.
6.        Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1963; 158:417–433.
7.        Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992; 7:1342–1346.
8.        Faddy MJ, Gosden RG. A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women. Hum Reprod 1996; 11:1484– 1486.
9.        Wallace WH, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PLoS One 2010; 5:e8772.
10.    Faddy MJ. Follicle dynamics during ovarian ageing. Mol Cell Endocrinol 2000; 163:43–48.
11.    de Carvalho BR, Rosa e Silva AC, Rosa e Silva JC, et al. Ovarian reserve evaluation: state of the art. J Assist Reprod Genet 2008; 25:311–322.
12.    Sills ES, Alper MM, Walsh AP. Ovarian reserve screening in infertility: practical applications and theoretical directions for research. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146:30–36.
13.    Rosencrantz MA, Wachs DS, Coffler MS, et al. Comparison of inhibin B and estradiol responses to intravenous FSH in women with polycystic ovary syndrome and normal women. Hum Reprod 2010; 25:198–203.
14.    Knauff EA, Eijkemans MJ, Lambalk CB, et al. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:786–792.
15.    Kwee J, Elting ME, Schats R, et al. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod Biol Endocrinol 2007; 5:9.
16.    Hendriks DJ, Kwee J, Mol BW, et al. Ultrasonography as a tool for the prediction of outcome in IVF patients: a comparative meta-analysis of ovarian volume and antral follicle count. Fertil Steril 2007; 87:764–775.
17.    Jayaprakasan K, Campbell B, Hopkisson J, et al. A prospective, comparative -analysis of anti-Mullerian hormone, inhibin-B, and three-dimensional ultra-sound determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2008; 93:855–864.  This is the first study that related less intercycle variation of 3D AFC, compared with other 3D ultrasonographic markers or FSH.
18.    Johnston RJ, Wallace WH. Normal ovarian function and assessment of ovarian reserve in the survivor of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer 2009; 53:296–302.
19.    Navot D, Rosenwaks Z, Margalioth EJ. Prognostic assessment of female fecundity. Lancet 1987; 2:645–647.
20.    Maheshwari A, Gibreel A, Bhattacharya S, et al. Dynamic tests of ovarian reserve: a systematic review of diagnostic accuracy. Reprod Biomed Online 2009; 18:717–734.
21.    Gupta S, Sharma D, Surti N, et al. Ovarian reserve testing: systematic review of the literature. Arch Med Sci 2009; 5:S143–S150.
22.    de Koning CH, McDonnell J, Themmen AP, et al. The endocrine and follicular growth dynamics throughout the menstrual cycle in women with consistently or variably elevated early follicular phase FSH compared with controls. Hum Reprod 2008; 23:1416–1423.
23.    Chuang CC, Chen CD, Chao KH, et al. Age is a better predictor of pregnancy potential than basal follicle-stimulating hormone levels in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2003; 79:63–68.
24.    Gomes CM, Serafini PC, Motta EL, et al. Administration of a pharmacophysiologic dose of recombinant human chorionic gonadotropin at menses promotes corpus luteum rescue. Int J Gynaecol Obstet 2010; 108:158–159.
25.    Smotrich DB, Widra EA, Gindoff PR, et al. Prognostic value of day 3 estradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1995; 64:1136–1140.
26.    Roberts JE, Spandorfer S, Fasouliotis SJ, et al. Taking a basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro fertilization. Fertil Steril 2005; 83:37–41.
27.    Levy MJ, Smotrich DB, Widra EA, et al. The predictive value of serum progesterone and 17-OH progesterone levels on in vitro fertilization outcome. J Assist Reprod Genet 1995; 12:161–166.
28.    Buyalos RP, Daneshmand S, Brzechffa PR. Basal estradiol and follicle-stimulating hormone predict fecundity in women of advanced reproductive age undergoing ovulation induction therapy. Fertil Steril 1997; 68:272–277.
29.    Vale W, Rivier C, Hsueh A, et al. Chemical and biological characterization of the inhibin family of protein hormones. Recent Prog Horm Res 1988; 44:1– 34.
30.    Sowers M, McConnell D, Gast K, et al. Anti-Mullerian hormone and inhibin B variability during normal menstrual cycles. Fertil Steril (in press). doi: 10.1016/ j.fertnstert.2009.07.1674.
31.    Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnell D, et al. Antimullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3478–3483.
32.    Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertil Steril 1997; 67:110–114.
33.    van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertil Steril 2005; 83:979–987.
34.    Burger HG, Hale GE, Robertson DM, et al. A review of hormonal changes during the menopausal transition: focus on findings from the Melbourne Women’s Midlife Health Project. Hum Reprod Update 2007; 13:559–565.
35.    Penarrubia J, Fabregues F, Manau D, et al. Basal and stimulation day 5 anti-Mullerian hormone serum concentrations as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist: gonadotropin treatment. Hum Re-prod 2005; 20:915–922.
36.    Weenen C, Laven JS, Von Bergh AR, et al. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod 2004; 10:77–83.
37.    Broekmans FJ, Visser JA, Laven JS, et al. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol Metab 2008; 19:340–347.
38.    Gnoth C, Schuring AN, Friol K, et al. Relevance of anti-Mullerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum Reprod 2008; 23:1359–1365.
39.    Elgindy EA, El-Haieg DO, El-Sebaey A. Anti-Mullerian hormone: correlation of early follicular, ovulatory and midluteal levels with ovarian response and cycle outcome in intracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril 2008; 89:1670–1676.
40.    Visser J. Role of anti-Mullerian hormone in follicle recruitment and maturation. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2006; 35:2S30–32S34.
41.    Themmen AP. Anti-Mullerian hormone: its role in follicular growth initiation and survival and as an ovarian reserve marker. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 18–21.
42.    Wunder DM, Bersinger NA, Yared M, et al. Statistically significant changes of antimullerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women. Fertil Steril 2008; 89:927–933.
43.    Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, et al. Stable serum levels of anti-Mullerian hormone during the menstrual cycle: a prospective study in normo-ovulatory women. Hum Reprod 2007; 22:1837–1840.
44.    van Disseldorp J, Lambalk CB, Kwee J, et al. Comparison of inter-and intracycle variability of anti-Mullerian hormone and antral follicle counts. Hum Reprod 2010; 25:221–227. This is the first strong study, with a good number of women undergoing IVF treatment, that analyzed and compared intracycle and intercycle variation between AMH and AFC.
45.    La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2009; 16:113–130.
46.    La Marca A, Giulini S, Tirelli A, et al. Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod 2007; 22:766–771.
47.    La Marca A, Stabile G, Artenisio AC, et al. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle. Hum Reprod 2006; 21:3103–3107.
48.    Jayaprakasan K, Deb S, Batcha M, et al. The cohort of antral follicles measuring 2-6mm reflects the quantitative status of ovarian reserve as assessed by serum levels of anti-Mullerian hormone and response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2009. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.10.1022. This prospective study was the first to compare follicle size with AMH levels according to their ability in predicting ovarian response after stimulation in IVF cycles of 113 infertile women.
49.    Jayaprakasan K, Campbell B, Hopkisson J, et al. A prospective, comparative analysis of anti-Mullerian hormone, inhibin-B, and three-dimensional ultra-sound determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2010; 93:855–864.
50.    Gibreel A, Maheshwari A, Bhattacharya S, et al. Ultrasound tests of ovarian reserve; a systematic review of accuracy in predicting fertility outcomes. Hum Fertil (Camb) 2009; 12:95–106.
51.    Parazzini F. Determinants of age at menopause in women attending meno¬pause clinics in Italy. Maturitas 2007; 56:280–287.
52.    Plante BJ, Cooper GS, Baird DD, et al. The impact of smoking on antimullerian hormonelevelsinwomenaged38to50years.Menopause2010;17:571–576.
53.    van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, et al. Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2129–2134.
54.    Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S, et al. Ovarian reserve in women who remain premenopausal after chemotherapy for early stage breast cancer. Fertil Steril 2009. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.045.
55.    Lie Fong S, Laven JS, Hakvoort-Cammel FG, et al. Assessment of ovarian reserve in adult childhood cancer survivors using anti-Mullerian hormone. Hum Reprod 2009; 24:982–990.
56.    Williams D, Crofton PM, Levitt G. Does ifosfamide affect gonadal function? Pediatr Blood Cancer 2008; 50:347–351.
57.    Lie Fong S, Lugtenburg PJ, Schipper I, et al. Antimullerian hormone as a marker of ovarian function in women after chemotherapy and radiotherapy for haematological malignancies. Hum Reprod 2008; 23:674–678.
58.    Oktem O, Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function. Cancer 2007; 110:2222– 2229.
59.    Su HI, Sammel MD, Green J, et al. Antimullerian hormone and inhibin B are hormone measures of ovarian function in late reproductive-aged breast cancer survivors. Cancer 2010; 116:592–599.
60.    Maman E, Prokopis K, Levron J, et al. Does controlled ovarian stimulation prior to chemotherapy increase primordial follicle loss and diminish ovarian reserve? An animal study. Hum Reprod 2009; 24:206–210.
61.    Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, et al. Antral follicle count, anti¬mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted reproductive technology? BJOG 2005; 112:1384–1390.
62.    Melo MA, Garrido N, Alvarez C, et al. Antral follicle count (AFC) can be used in the prediction of ovarian response but cannot predict the oocyte/embryo quality or the in vitro fertilization outcome in an egg donation program. Fertil Steril 2009; 91:148–156. This is a lage prospective trial and the first one to compare AFC to ovarian response and embryo quality.
63.    Seifer DB, Maclaughlin DT. Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance. Fertil Steril 2007; 88:539– 546.
64.    La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2010; 16:113–130.
65.    Nelson SM, Yates RW, Fleming R. Serum anti-Mullerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles– implications for individualization of therapy. Hum Reprod 2007; 22:2414– 2421.
66.    Wunder DM, Guibourdenche J, Birkhauser MH, et al. Anti-Mullerian hormone and inhibin B as predictors of pregnancy after treatment by in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2008; 90:2203–2210.
67.    Lee TH, Liu CH, Huang CC, et al. Impact of female age and male infertility on ovarian reserve markers to predict outcome of assisted reproduction technology cycles. Reprod Biol Endocrinol 2009; 7:100.
68.    Silberstein T, MacLaughlin DT, Shai I, et al. Mullerian inhibiting substance levels at the time of HCG administration in IVF cycles predict both ovarian reserve and embryo morphology. Hum Reprod 2006; 21:159–163.
 

 
 

 

 ابزار 
نسخه چاپی
ارسال به دوستان ارسال به دوستان
انتقادات و پیشنهادات انتقادات و پیشنهادات
افزودن به آدرس های برگزیده افزودن به آدرس های برگزیده

طراحی سایت و پورتال، هاست و سرور اختصاصی - رادکام